Presse

Wie Darmbakterien unser Immunsystem erziehen und wie Krebsmedikamente sich fernsteuern lassen 

Heute werden in der Frankfurter Paulskirche die diesjährigen Paul Ehrlich-und-Ludwig Darmstaedter-Preise verliehen 

Für die Entdeckung der ersten Wörter der biochemischen Sprache, mit der Darmbakterien unser Immunsystem erziehen und damit für dessen gesunde Entwicklung sorgen, wird der Arzt und Immunologe Dennis L. Kasper (81) von der Harvard Medical School heute in der Frankfurter Paulskirche mit dem mit 120.000 Euro dotierten Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Preis 2024 ausgezeichnet. Den Nachwuchspreis erhält der Chemiker Johannes Karges (31) von der Ruhr-Universität Bochum. Er hat ein Verfahren erfunden, mit dem sich hochwirksame Chemotherapeutika nur im Tumor anreichern und erst dort durch Bestrahlung mit Licht oder Ultraschall aktivieren lassen.

FRANKFURT. Im Dickdarm jedes Menschen leben rund zehn Billionen Bakterien. Sie sind zum Großteil Garanten unserer Gesundheit. Denn im Lauf der Evolution haben sich zwischen Bakterien und ihren Wirten Beziehungen herausgebildet, von denen beide profitieren. Die Bakterien finden im Darm einen idealen Lebensraum. Im Gegenzug verteidigen sie uns gegen ihre pathogenen Verwandten, versorgen uns mit Vitaminen und Nährstoffen oder helfen uns bei der Verdauung. Gelingen kann diese Symbiose nur durch kontinuierliche Kommunikation zwischen unseren Darmbakterien und unserem Immunsystem. Dennis L. Kasper hat die ersten Wörter und Regeln der Sprache entschlüsselt, in der diese Kommunikation stattfindet. Dabei hat er entdeckt, dass bestimmte bakterielle Moleküle als Erzieher des Immunsystems auftreten und ihm beibringen, weder nützliche Bakterien noch Zellen des eigenen Körpers anzugreifen, also ein gesundes Gleichgewicht zwischen Toleranz und Aggression zu wahren. „Dennis Kasper ist es als Erstem gelungen, Kommunikationskanäle in dem Superorganismus aufzudecken, den der Mensch und sein Mikrobiom bilden“, erklärt der Vorsitzende des Stiftungsrates, Prof. Dr. Thomas Boehm. „Damit hat er das Tor zu einem Forschungsfeld aufgestoßen, auf dem neue Ansatzpunkte für die Behandlung von Autoimmunkrankheiten sichtbar werden.“

Cisplatin und zwei seiner Abkömmlinge sind die am häufigsten eingesetzten Krebsmedikamente der Welt. Sie zeigen gegen einige Krebsarten beeindruckende Erfolge, rufen jedoch schnell Resistenzen hervor. Weil sie auch die Teilung gesunder Körperzellen hemmen, verursachen sie schwerste Nebenwirkungen. Der diesjährige Nachwuchspreisträger Johannes Karges hat ein Verfahren entwickelt, das Platinpräparate ausschließlich im Tumor wirken lässt. Dazu verpackt er sie in Nanopartikel, die sich nur im Krebsgewebe anreichern und dort anschließend durch externe Bestrahlung mit Licht oder Ultraschall aktiviert werden. Auf diese Weise kann er den Einsatz bestimmter Zytostatika räumlich und zeitlich exakt kontrollieren – wie ferngesteuerte Zauberkugeln, die im Sinne von Paul Ehrlich selektiv die Krankheit kurieren, ohne dem Körper insgesamt zu schaden. Präklinisch hat der Preisträger bewiesen, dass sein Konzept funktioniert. Dessen Translation in die klinische Praxis könnte sowohl die Wirksamkeit als auch die Verträglichkeit vieler Chemotherapien deutlich erhöhen.

Paul Ehrlich- und Ludwig-Darmstaedter-Preis 2024

Dennis L. Kasper ist seit 1989 William Ellery Channing Professor of Medicine und seit 1997 Professor of Immunology an der Harvard Medical School. Er ist Mitherausgeber von Harrison's Principles of Internal Medicine (derzeit 22. Auflage), dem weltweit am häufigsten verwendeten Lehrbuch der Medizin, dessen Chefredakteur er für die 16. und 19. Auflage war. https://kasperlab.hms.harvard.edu/


Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Nachwuchspreis 2024

Johannes Karges studierte Chemie in Marburg und London und forschte als Doktorand in Paris und Guangzhou. Als Postdoktorand arbeitete er an der University of California, San Diego, in La Jolla. Seit November 2022 leitet er als Liebig Fellow des Fonds der Chemischen Industrie eine Forschungsgruppe an der Ruhr-Universität Bochum. https://www.kargesgroup.ruhr-uni-bochum.de/


Weitere Informationen
Pressestelle der Paul Ehrlich-Stiftung

Joachim Pietzsch | Tel.: +49 (0)69 36007188 | E-Mail: j.pietzsch@wissenswort.com

Über die Preisträger

Chemiker der Ruhr-Universität Bochum schaltet ungiftige Vorstufen von Platinpräparaten erst in Krebszellen mit Licht oder Ultraschall scharf

Der Chemiker Dr. Johannes Karges (31) von der Ruhr-Universität Bochum wird mit dem Paul Ehrlich-und-Ludwig Darmstaedter-Nachwuchspreis 2024 ausgezeichnet. Das gab der Stiftungsrat der Paul Ehrlich-Stiftung heute bekannt. Der Preisträger hat entdeckt, wie sich platinhaltige Chemotherapeutika nur im Tumorgewebe anreichern und erst dort aktivieren lassen. Als Trigger dafür nutzt er Licht oder Ultraschall. Präklinisch hat er den Nachweis dieser Verfahren bereits erbracht. Ihre Translation in die klinische Praxis könnte die gravierenden Nebenwirkungen dieser weltweit am häufigsten eingesetzten Krebsmedikamente drastisch verringern und ihre Wirksamkeit deutlich erhöhen.

FRANKFURT. Rund die Hälfte aller Chemotherapien weltweit wird mit Cisplatin und zweien seiner Abkömmlinge vorgenommen. Es handelt sich um Zytostatika, die Krebszellen daran hindern, sich zu teilen. Seit Jahrzehnten zeigen sie gegen einige Krebsarten beeindruckende Erfolge. Allerdings rufen sie schnell Resistenzen hervor. Weil die Platinpräparate auch die Teilung gesunder Körperzellen hemmen, sind sie mit schweren Nebenwirkungen verbunden, die von Übelkeit und Erbrechen über Nieren-, Gehör- und Nervenschädigungen bis hin zur Hemmung der Blutbildung im Knochenmark reichen. Seit langem wird deshalb nach einer Möglichkeit gesucht, diese Zytostatika nur in den Krebszellen wirken zu lassen, die sie vernichten sollen. Dann wären sie im Sinne von Paul Ehrlich Zauberkugeln ähnlich, die ausschließlich die Krankheit kurieren, ohne dem Rest des Körpers zu schaden. Die Forschung von Johannes Karges und seinem Team haben diese Vision wiederbelebt.

Die beiden Ausgangsfragen dieser Forschung waren: Wie können wir das Zytostatikum oder eine Vorstufe davon selektiv im Tumor anreichern? Wie können wir es dort selektiv aktivieren? Die Antwort besteht in der Konstruktion von winzigen Kügelchen (Nanopartikeln), die zu groß sind, um gesundes Gewebe zu durchdringen, aber klein genug, um sich zwischen Krebszellen zu drängen. Gesunde Zellen sind nämlich eng miteinander verfugt, während der Zusammenhang von Tumorgewebe der hohen Teilungsgeschwindigkeit seiner Zellen wegen lückenhaft ist. Die Nanopartikel sind mit eingebauten Empfängern versehen, die durch externe Signale aktiviert werden. Als Empfänger eignen sich Photo- oder Sonosensibilisatoren. Das sind Moleküle, die über die Eigenschaft verfügen, die Energie von aufgenommenem Licht oder Schall in chemische Reaktionen umzusetzen, bei denen Elektronen abgegeben und aufgenommen werden (Redoxreaktionen).

Zusammen mit seinem chinesischen Forschungspartner Prof. Haihua Xiao hat Karges ¬– um im Bild zu bleiben – bisher mit Erfolg zwei Gemische erprobt, die durch diese Zeitzünder in den Krebszellen zur Explosion gebracht werden können. Im ersten Fall koppelte er den Wirkstoff Oxaliplatin an einen Photosensibilisator und band beide Moleküle in ein fettlösliches Polymer ein. Die Enden dieses Polymers versah er mit wasserlöslichen Peptiden, die als Adressetiketten für den Transport in den Zellkern fungierten. In Selbstorganisation lagerten sich die so entstandenen Ketten zu Kügelchen von 80 Nanometer Durchmesser zusammen. Wenn diese Kügelchen den Kern der Krebszelle erreicht hatten, geschah nichts, solange Dunkelheit herrschte. Aber in dem Moment, in dem sie mit rotem Licht bestrahlt wurden, zerfielen sie und setzten Oxaliplatin und hochaggressiven Sauerstoff frei, was die Krebszellen zerstörte.

Rotes Licht dringt allerdings nicht tiefer als einen Zentimeter in einen Organismus ein. Die meisten Tumoren des Menschen könnte es nicht erreichen. Ultraschallwellen legen im Körper die zehnfache Strecke zurück. Im zweiten Fall berechnete Karges deshalb am Computer, welche Sonosensibilisatoren eine ungiftige Vorstufe (Prodrug) von Cisplatin durch Bestrahlung mit Ultraschallwellen in den giftigen Wirkstoff umwandeln könnten. Er fand heraus, dass Hämoglobin sich dafür am besten eignet, und packte das Biomolekül mit der Prodrug auf die bewährte Weise in Nanopartikel zusammen. Wieder reicherten sich die Partikel selektiv in Krebszellen an. Während sie unter physiologischen Bedingungen stabil blieben, wurde die Prodrug dort nach Beschallung in Gegenwart von Ascorbinsäure innerhalb von wenigen Minuten vollständig in Cisplatin umgewandelt.

Ihre in Zellkulturen gewonnenen Erkenntnisse konnten Karges und Xiao in Versuchen mit Mäusen eindrucksvoll bestätigen. In beiden beschriebenen Fällen verschwanden die Tumore der Tiere, denen die Nanopartikel injiziert worden waren, nach externer Bestrahlung mit Rotlicht oder mit Ultraschall innerhalb kurzer Zeit fast vollständig.

Dr. rer. nat. Johannes Karges studierte von 2011 bis 2016 Chemie an der Philipps-Universität in Marburg und am Imperial College in London. Als Doktorand forschte er auf dem Gebiet der Bioanorganik an der École Nationale Supérieure de Chimie de Paris und an der Sun Yat-Sen-Universität in Guangzhou in China. Nach seiner Promotion arbeitete er von 2020 bis 2022 als Postdoktorand an der University of California, San Diego, in La Jolla. Seit November 2022 leitet er als Liebig Fellow des Fonds der Chemischen Industrie seine eigene Forschungsgruppe an der Ruhr-Universität Bochum.

Der Preis wird – zusammen mit dem Hauptpreis 2024 ¬– am 14. März 2024 um 17 Uhr vom Vorsitzenden des Stiftungsrates der Paul Ehrlich-Stiftung in der Frankfurter Paulskirche verliehen.

Bilder des Preisträgers und ausführliche Hintergrundinformation „Ferngesteuerte Zauberkugeln“ finden Sie hier unten im Downloadbereich
Preisträger hat die Sprache entdeckt, in der Darmbakterien unser Immunsystem erziehen

Der Arzt und Immunologe Dennis L. Kasper (80) von der Harvard Medical School erhält den Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Preis 2024. Das gab der Stiftungsrat der Paul Ehrlich-Stiftung heute bekannt. Kasper hat die bisher einzig bekannten Wörter der biochemischen Sprache entdeckt, mit der Bakterien, die unseren Darm bevölkern, unser Immunsystem erziehen und damit für dessen gesunde Entwicklung sorgen. Dadurch hat der Preisträger ein neues und dynamisches Forschungsfeld eröffnet, auf dem sich bereits konkrete Ansatzpunkte für die Behandlung schwerer Autoimmunkrankheiten abzeichnen.


FRANKFURT. Im Dickdarm jedes Menschen leben rund zehn Billionen Bakterien. Sie machen den Großteil unseres Mikrobioms aus, also aller Mikroorganismen, die auf unserer Haut und in unseren Körperhöhlen siedeln. Dass diese Bakterien nicht nur schädlich, sondern auch nützlich sind, haben die biomedizinischen Wissenschaften seit der Analyse von Antibiotika-Nebenwirkungen in den 1960er Jahren allmählich erkannt. Wie sie aber insbesondere dem Immunsystem ihrer Wirte nützliche Botschaften mitteilen, blieb lange ein Rätsel. Dennis Kasper hat es am Beispiel des Bakteriums Bacteroides fragilis gelöst. Er entdeckte zwei besondere Moleküle, mit deren Hilfe diese Darmmikrobe das Immunsystem ihrer Wirte dazu erzieht, maßvoll zu agieren und den eigenen Körper nicht anzugreifen. „Dem Preisträger ist es als Erstem gelungen, Kommunikationskanäle in dem Superorganismus aufzudecken, den der Mensch und sein Mikrobiom bilden“, erklärt der Vorsitzende des Stiftungsrates, Prof. Dr. Thomas Boehm. „Durch ihn haben wir erfahren, mit welchen Signalen Darmbakterien in unserem Immunsystem für eine gesunde Balance zwischen Angriffslust und Entzündungsdämpfung sorgen. Das wird weitreichende klinische Konsequenzen haben.“

B. fragilis ist eine Bakterienart, die unseren Darm nach unserer Geburt besonders früh und zahlreich besiedelt. Dennis Kasper begann sich Mitte der 1970er Jahre mit ihr zu beschäftigen, weil sie bei Infektionen des normalerweise sterilen Bauchraumes infolge von Verletzungen wegen ihrer Penicillinresistenz eine oft fatale Hauptrolle spielt. Innerhalb des Darmes ist B. fragilis aber kein Krankheitserreger. Manche Bakterien schützen sich vor ihrer Umgebung durch die Ausbildung einer Kapsel. Diese Kapsel zeichnet sich bei B. fragilis, wie Kasper herausfand, durch eine außergewöhnliche Variabilität aus. Während die meisten Bakterien ihre Kapsel nur mit einem Vielfachzucker (Polysaccharid) bestücken, kann B. fragilis acht verschiedene produzieren und zu immer neuen Mustern kombinieren. So erscheint es dem Immunsystem seines Wirtes in ständig wechselnden Gewändern, entzieht sich dessen Zugriff und kann es damit gut getarnt beeinflussen. Zu diesem Zweck setzt B. fragilis in erster Linie den am häufigsten vorkommenden dieser Kapselzucker ein, dem Kasper den Namen PSA gab. In diesem sehr großen Molekül sind bis zu 200 Einheiten von je vier verschiedenen Zuckern miteinander verknüpft, und mit einem fettähnlichen Anker in der Membran befestigt. Kasper entdeckte, dass dendritische Zellen, die als „Wächterzellen“ das Immunsystem über den Zustand des Körpers informieren, den Zucker aufnehmen, verarbeiten und auf ihrer Oberfläche ausstellen, womit sie die Produktion bestimmter T-Zellen stimulieren.

Für diesen sogenannten MHC-II-Weg der Antigen-Präsentation galt in der Immunologie: Er ist für fremde, von außen eingedrungene Proteine und deren Bekämpfung reserviert. Mit seiner fundamentalen Entdeckung brach Kasper dieses Dogma. Er zeigte, dass der Bakterienzucker über den MHC-II-Weg für ein Gleichgewicht zwischen verschiedenen Arten von T-Zellen sorgt, so dass auch die Entwicklung immunrelevanter Organe wie der Milz koordiniert abläuft. PSA kann dendritische Zellen außerdem so programmieren, dass sie regulatorische T-Zellen dazu anregen, Interleukin-10 zu produzieren, eines der wichtigsten anti-entzündlichen Botenstoffe des Immunsystems. Der Preisträger hat dabei im Detail entschlüsselt, über welche Signalwege PSA diese Wirkung entfaltet.

Während B. fragilis mit dem Polysaccharid PSA lebenslang die Ausreifung einer ausbalancierten Population von regulatorischen T-Zellen in seinem Wirtsorganismus steuert, greift es mit einem anderen Molekül nur für eine kurze Zeit, aber dennoch wirkungsvoll in die Entwicklung des Immunsystems ein. Dabei handelt es sich, wie Kasper belegte, um eine bestimmte fettartige Substanz, das Glykosphingolipid GSL-Bf717. In den Wochen und Monaten nach unserer Geburt hemmt dieses bakterielle Lipid die Vermehrung von natürlichen Killer-T-Zellen (NKT-Zellen). Das sind T-Zellen, die Elemente von angeborener und erworbener Immunität in sich vereinen, und das Immunsystem zu überschießenden Entzündungsreaktionen und Angriffen auf den eigenen Körper verleiten können. Weil es strukturelle Ähnlichkeit mit Molekülen hat, die die NKT-Vermehrung fördern, verdrängt das bakterielle Lipid viele dieser Moleküle von ihrer Bindungsstelle und verhindert damit die Entstehung eines übergroßen NKT-Pools. Erwachsene Mäuse, die als Neugeborene dem bakteriellen Sphingolipid ausgesetzt waren, haben ein deutlich geringeres Risiko, eine Autoimmunkrankheit wie etwa eine Colitis ulcerosa zu erleiden.

Dank der jahrzehntelangen beharrlichen Arbeit von Dennis Kasper können Zusammenhänge zwischen Darmmikrobiom und Immunsystem erstmals kausal und nicht mehr nur assoziativ hergestellt werden. Die anti-entzündliche Wirkung der von ihm entdeckten „B. fragilis-Wörter“ ist nicht lokal auf den Darm begrenzt. Sie zeigt sich auch systemisch. GSL-Bf717 beugt nicht nur chronischen Darmentzündungen vor, sondern auch allergisch bedingten Krankheiten wie Asthma. Das Potential von PSA wiederum hat die Erforschung der Signalachse zwischen Darm und Hirn beflügelt. So gibt es überzeugende Hinweise, dass dieser bakterielle Zucker der Zersetzung der Myelinhüllen von Nervenfasern bei experimenteller Multipler Sklerose (MS) entgegenwirkt.
Dennis L. Kasper (Labor-Homepage) ist seit 1989 William Ellery Channing Professor of Medicine und seit 1997 Professor of Immunology an der Harvard Medical School. Er ist Mitherausgeber von Harrison's Principles of Internal Medicine (derzeit 22. Auflage), dem weltweit am häufigsten verwendeten Lehrbuch der Medizin, dessen Chefredakteur er für die 16. und 19. Auflage war.

Eine ausführliche Hintergrundinformation unter dem Titel „Lektionen aus dem Bauch heraus“ finden Sie hier unten unter Pressetexte.

Der Preis wird am 14. März 2024 um 17 Uhr vom Vorsitzenden des Stiftungsrates der Paul Ehrlich-Stiftung in der Frankfurter Paulskirche verliehen. Wir bitten Sie, dies bei Ihrer Terminplanung zu berücksichtigen. Für Rückfragen stehen wir gerne zur Verfügung.

Weitere Informationen
Pressestelle Paul Ehrlich-Stiftung | Joachim Pietzsch | Tel.: +49 (0)69 36007188
E-Mail: j.pietzsch@wissenswort.com | www.paul-ehrlich-stiftung.de

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