17.Friedrich Merz-Stiftungsgastprofessur:

Prof. Mauricio Montal

Prof. Mauricio Montal, Professor of Biology an der University of  California San Diego, USA, ist der diesjährige Friedrich Merz- Stiftungsgastprofessor. Er wird im Rahmen zweier wissenschaftlicher  Seminare am 23. und 24.11. sowie im Rahmen eines ganztägigen Symposiums am 22.11. in der Deutschen Nationalbibliothek über seine  Arbeiten vortragen und die Ergebnisse und Implikationen mit  Frankfurter Wissenschaftlern und Studenten diskutieren.

Für den Stifter der Professur, die Frankfurter Firma Merz GmbH & Co. KGaA, ist die Berufung von Prof. Montal als diesjährigen Stiftungsgastprofessor ein Volltreffer. Denn auf zwei Gebieten, auf denen Merz in den letzten Jahren sehr erfolgreiche Medikamente entwickelt hat, arbeitet auch Prof. Montal.

Bei einem Thema handelt es sich um sog. Ionotrope Rezeptoren, einen für neurologische Erkrankungen wichtigen Rezeptortyp, der bestimmte Signalströme in unserem Gehirn kontrolliert, indem er je nach Rezeptorspezifikation Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Chlorid-Ionen durch die sonst für diese Ionen nicht durchlässige Zellmembran einströmen lässt bzw. überschüssige Ionen aus den Zellen ausschleust. Treten hier Störungen auf, beispielsweise wenn die die Rezeptor-assoziierten Ionenkanäle durch Mutationen in ihrer Struktur und Funktion verändert werden, so kann dies zu Krankheiten wie Epilepsie führen. Einer dieser Kanäle ist daher auch eine prominente Zielstruktur für Medikamente gegen die Alzheimerkrankheit.

Die Gruppe von Prof. Montal hat hier ganz entscheidende Beiträge zum strukturellen Verständnis der Ionenkanäle geleistet, eine Voraussetzung, um gezielt gutverträgliche Medikamente zu entwickeln. Diese Kanäle sind aus mehreren Proteineinheiten aufgebaut  und bilden letztlich eine Membranpore, die selektiv und streng kontrolliert einen ganz bestimmten Ionentyp passieren lässt. Um genauere Vorstellungen zur räumlichen Anordnung dieser Proteineinheiten in der Membran zu bekommen, entwickelte die Gruppe um Prof. Montal ein hierarchisches Konzept, mit dessen Hilfe Sequenz-/Strukturdeterminanten identifiziert wurden, die die korrekte Faltung mitbestimmen. Experimentell bedienten sich die Wissenschaftler einer Methoden-Kombination aus klassischer Kernresonanzspektroskopie (NMR) und Festphasen-NMR, beides Methoden, die auch einen experimentellen Schwerpunkt in Arbeitsgruppen auf dem Campus Riedberg bilden. Dieser experimentelle Ansatz führte zur ersten hochaufgelösten Struktur der Kanalpore eines neuronalen Ionenkanals.

Auf der Basis dieser Informationen lassen sich nun auch Funktionsstörungen erklären, die bei bestimmten Patienten zu Epilepsie führen. So gelang es der Gruppe um Prof. Montal, bei Patienten, die an Fieberkrämpfen oder Epilepsie litten, eine variante Form eines Na⁺-Kanals (Na_v1.2) zu identifizieren, die aufgrund einer erworbenen Mutation in Teilen eine stark veränderte Struktur aufweist. Eine andere Variante, die zu einem anderen Typ einer schwer behandelbaren Epilepsie führt, wird durch eine Variante des Natriumkanals verursacht, die aufgrund einer Mutation nicht vollständig synthetisiert wird.

Ferner studiert der Arbeitskreis von Prof. Montal die Auswirkungen des Natriumkanals auf die normale Physiologie einer Nervenzelle, vor allem auch unter dem Aspekt des neuronalen Überlebens und der Verbindung zwischen elektrischer Erregbarkeit und programmiertem Sterben neuronaler Zellen, eines der Hauptprobleme bei der Alzheimer- und Parkinsonkrankheit. Um diese Fragen auf molekularer Ebene zu studieren, wurde ein Maus-Modell entwickelt, in dem die Mäuse den in dem ersten Projekt auf struktureller Basis studierten Natriumkanal (Na_v1.2) nicht mehr besitzen. Bei diesen Mäusen beobachtet man gleich nach der Geburt ein massives Sterben neuronaler Zellen – besonders von Zellen des Hirnstamms. Warum die Zellen sterben, wird in der Gruppe von Prof. Montal durch so genannte DNA-Micoarrays analysiert. Diese Methode erlaubt es, die komplexen molekularen Auswirkungen des Fehlens des Kanalproteins auf die Proteinzusammensetzung der betroffenen Zelle zu studieren. Aus der neuen Proteinzusammensetzung der Zellen erhoffen sich die Wissenschaftler nähere Erkenntnisse über die komplexen Signalwege, die ausgehend von dem Natriumkanal die Funktion und das Überleben von Hirnzellen steuern.

Schließlich liegt ein Schwerpunkt der Forschungsaktivitäten von Prof. Montal auf dem Gebiet der Botulinum Neurotoxine. Diese ebenso faszinierenden wie hochgiftigen Moleküle werden bereits seit vielen Jahren erfolgreich eingesetzt, um Spastiken und Dystonien, also neurologisch bedingte Muskelverkrampfungen, zu behandeln. Im Jahr 2005 hat auch die Firma Merz die Zulassung für ein derartiges Arzneimittel in Deutschland erhalten. Dieses neue Medikament wird mit einem bislang nicht verfügbaren hochreinen Botulinum-Neurotoxin hergestellt, das in einem aufwendigen biotechnischen Verfahren aus dem Bakterium Clostridium botulinum gewonnen wird.

Die Arbeitsgruppe um Prof. Montal beschäftigt sich schon sehr lange mit der Funktion von Botulinum Neurotoxinen. Diese Toxine zerstören in Nervenzellen jeweils spezifisch ein bestimmtes Protein, das für die Ausschüttung des Neurotransmitters Acetylcholin erforderlich ist. Durch die so unterbundene Freisetzung von Acetylcholin kann der Nervenimpuls für die Muskelkontraktion nicht mehr übertragen werden, und es kommt zur Lähmung des betroffenen Muskels.

Erst jüngst konnten die Wissenschaftler aus San Diego den Mechanismus aufklären, mit dem die so genannte schwere Kette des Botulinum Neurotoxins der leichten Kette „hilft“, in das Innere der Nervenzelle zu gelangen: In Analogie zu den Ionenkanälen fungiert ein Teil der schweren Kette des Botulinum Neurotoxins quasi als ein Protein-Kanal, durch den die leichte Kette sehr selektiv hindurchgeschoben wird. Erst im Inneren der Zelle kann die leichte Kette dann als so genannte Metalloprotease das oben erwähnte Zielprotein durch Spaltung inaktivieren und so die Wirkung des Toxins entfalten.

Dieser Mechanismus zeigt auch neue Möglichkeiten auf, wie man das gefährliche Botulinum-Neurotoxin durch Medikamente inaktivieren könnte. Derzeit wird in der Arbeitsgruppe von Prof. Montal intensiv nach Wirkstoffen gesucht, die die schwere Kette selektiv in ihrer Funktion blockieren, um zu verhindern, dass die leichte Kette in die Zelle gelangt. Gleichzeitig wir auch nach Hemmstoffen für die leichte Kette gesucht, indem ihr Moleküle „angeboten“ werden, die für die leichte Kette ähnlich aussehen, wie das Zielprotein in der Zelle.

Prof. Montal wird auf drei öffentlichen Veranstaltungen über seine Arbeiten referieren:

Am Mittwoch den 22.11.2006 findet in der Deutschen Nationalbibliothek von 9 bis 18 Uhr das Symposium „Botulinum Neurotoxins – from molecular insights to clinical applications“ statt. Am Donnerstag den 23.11.2006 spricht Prof. Montal um 17:15 Uhr im Klinikum der Goethe-Universität, Haus 22, Hörsaal 22-1 (Franz Volhard-Hörsaal) zum Thema „Structure-function correlates of Vpu, a membrane protein of HIV-1“, und am Freitag den 24.11.2006 im Biozentrum der Goethe-Universität, Campus Riedberg, Hörsaal B3, zum Thema „Design of functional channel proteins – the channel lining of nicotinic acetylcholine and NMDA receptors“.

Gäste sind herzlich eingeladen.
Anfragen zum Symposium und den Vorträgen sind zu richten an: Prof. Dr. Theo Dingermann, Tel. 069 - 798 29650, Email Dingermann@em.uni-frankfurt.de

geändert am 27. Oktober 2007  E-Mail: WebmasterwebmasterFB14@uni-frankfurt.de