Eine überraschende Translation

Die Translation medizinischer Grundlagenforschung in die klinische Praxis verläuft selten auf gerader Spur. Oft führt sie über gewundene Pfade. Manchmal sogar über Irrwege. So geschehen im Fall des Tumornekrosefaktors. Wie sein Name noch sagt, hätte er als Wirkstoff eigentlich Krebsgeschwüre zerstören sollen. Stattdessen wurde er zum Zielmolekül von Medikamenten, die die Rheumatherapie revolutionierten.

Die Geschichte beginnt im Jahr 1891. Damals injizierte der amerikanische Arzt William Coley einem todgeweihten Krebspatienten einen Bakterienextrakt direkt in den Tumor. Der Mann lebte noch acht Jahre lang. Bei Patienten mit Weichteilsarkomen erzielte Coley auf diese Art Heilungsraten von zehn Prozent. Warum das so war, blieb lange Zeit „eines der bekanntesten Rätsel der Krebsbiologie“, wie der Krebsforscher Lloyd Old 1975 am Anfang jener Publikation schrieb, in der er dieses Rätsel löste: Die Bakteriengifte stimulieren vor allem in den Makrophagen des Immunsystems die Ausschüttung eines Proteins, das den Tumor zerstört. Old nannte es Tumornekrosefaktor.

Eine gefährliche Wunderwaffe
Im folgenden Jahrzehnt wuchs die Hoffnung, dass der Tumornekrosefaktor (TNF) zum Heilmittel gegen Krebs werden könnte, ins Unermessliche. Es waren die Jahre des „Interferon-Fiebers“, in denen Botenstoffe des Immunsystems nicht nur in der Boulevardpresse zu Wunderwaffen hochgejubelt wurden. Es schien nur darauf anzukommen, solche Proteine in ausreichenden Mengen zu produzieren. Die eben erst erfundene Gentechnik würde das möglich machen – was sie auch tat. Bei Genentech, dem 1976 gegündeten ersten Gentechnikunternehmen der Welt, gelang es einem Team um Bharat Aggarwal 1984, TNF gentechnisch herzustellen.

In der Zwischenzeit gewannen Anthony Cerami und David Wallach jedoch Erkenntnisse, die die Eignung von TNF als Krebstherapeutikum in Frage stellten. Beide hatten sich dem Molekül seit Mitte der 1970er Jahre von verschiedenen Seiten genähert, ohne zu wissen, dass ihr Forschungsobjekt dasselbe war. Auf der Suche nach Signalmolekülen des programmierten Zelltods war Wallach auf ein Molekül gestoßen, das er Cytotoxin nannte. Er fand heraus, dass es mit TNF identisch war. Cerami erforschte die Ursachen der Auszehrung (Kachexie) bei entzündlichen Erkrankungen wie der Tuberkulose oder der Sepsis und fand als einen Auslöser ein Molekül, das er Cachectin nannte. 1985 – dank gentechnisch verfügbaren TNFs – entdeckten er und sein Mitarbeiter Bruce Beutler (der 2011 mit einem Nobelpreis für seine Entdeckungen zur angeborenen immunität ausgezeichnet wurde), dass TNF und Cachectin identisch waren – ein Schock für all jene, die TNF zum Krebstherapeutikum entwickeln wollten, wie Charles Dinarello in seiner Laudatio auf Cerami und Wallach ausführte.

Zwei Strategien der Blockade
Aussichtsreicher war es offenbar, Inhibitoren zu entwickeln, welche die Entzündungsprozesse stoppen, die TNF auslöst. Zwei Strategien boten sich dafür an: Mit monoklonalen Antikörpern den Botenstoff direkt zu blockieren – das war ein Vorschlag, den Cerami schon 1981 gemacht hatte. Oder ihn durch ein Molekül abzufangen, das den Rezeptoren ähnlich ist, über die er seine Signale in Körperzellen vermittelt. Denn Wallach war es 1989 gelungen, lösliche Formen der TNF-Rezeptoren aus Urin zu isolieren, was den Anstoß zur Entwicklung des Fusionsproteins Etanercept gab. Die erste klinische Prüfung einer TNF-Blockade an Patienten, die nicht an einer Sepsis litten, unternahmen aber Mark Feldmann und Ravinder Maini in London. Das gab den Anstoß zur Entwicklung des Antikörpers Infliximab.

In Zellkulturen aus Gelenkbiopsien von Rheumapatienten hatten die Londoner Forscher zuvor dauerhaft hohe Konzentrationen von TNF und anderen entzündungsfördernden Zytokinen nachgewiesen. Das war überraschend, denn normalerweise werden diese Stoffe bei einer Entzündungsreaktion nur maximal ein bis zwei Tage lang ausgeschüttet. Überraschend war auch, dass sich allein durch eine TNF-Blockade die Synthese aller anderen Zytokine in der Zellkultur ebenfalls hemmen ließ. Würde eine Anti-TNF-Therapie gegen Rheuma wirken? Alles sprach dafür, diese Hypothese klinisch zu überprüfen.

Die Industrie zögert lange
Das Problem war nur, dass die damals auf die Behandlung der Sepsis fokussierte pharmazeutische Industrie kein Interesse daran zeigte. Hätte nicht eine amerikanische Biotech-Firma einen Mitarbeiter Feldmanns als Forschungschef angeheuert, wären TNF-Blocker womöglich viel später in der Klinik angekommen. So aber konnten Feldmann und Maini mit einem dort entwickelten Antikörper in einer Proof-of-Concept-Studie 20 Patienten mit schwerster rheumatoider Arthritis behandeln, denen herkömmliche Medikamente nicht mehr halfen. Der Erfolg war erstaunlich: Alle 20 Probanden sprachen auf die Behandlung an, bei vielen schwollen die Gelenke innerhalb von sechs Wochen gar vollständig ab. Erst als Feldmann diese Ergebnisse lange vor deren Publikation im Herbst 1992 bei einer Konferenz präsentierte, sprangen viele Unternehmen auf das Konzept an.

Um die Jahrhundertwende wurden die ersten TNF-Blocker zugelassen, nicht nur gegen Rheuma, wo sie meist in Kombination mit anderen Medikamenten gegeben werden, sondern nach und nach auch gegen andere entzündliche Autoimmunerkrankungen. Auch wenn keine Heilung herbeiführen und längst nicht allen Patienten dauerhaft helfen, so haben sie die Therapie von rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn, Psoriasis und anderen schweren Krankheiten doch auf eine neue Stufe gehoben. Täglich lindern sie das Leiden vieler Millionen Patienten. Aus gutem Grund sind TNF-Inhibitoren deshalb schon seit Jahren die weltweit umsatzstärkste Arzneimittelklasse.

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