Presse

14. März 2022

Resistente Bakterien und pandemische Viren im Visier: Doppelpreisverleihung in der Frankfurter Paulskirche

Am 14.03.2022 wurden die Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Laureaten von 2021 und 2022 geehrt

Zum ersten Mal in seiner Geschichte wurde der Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Preis in der Frankfurter Paulskirche doppelt verliehen. Mit dem Preis des Jahres 2021 werden Bonnie Bassler und Michael Silverman ausgezeichnet, deren Entdeckung, wie Bakterien miteinander kommunizieren, den Weg zu einer völlig neuen Antibiotikaklasse eröffnet. Die Auszeichnung des Jahres 2022 teilen sich Katalin Karikó, Ugur Sahin und Özlem Türeci, deren Erforschung der messenger RNA (mRNA) in der spektakulär schnellen Entwicklung eines hochwirksamen Impfstoffs gegen Covid-19 gipfelte und zudem aussichtsreiche Perspektiven im Kampf gegen Krebs bietet.

FRANKFURT. Im vergangenen Jahr musste die Verleihung des Paul Ehrlich-und-Ludwig Darmstaedter-Preises pandemiebedingt entfallen. „In diesem Jahr der wiedergewonnenen Präsenz ehren wir Laureaten, die entscheidend zur Überwindung der Pandemie beigetragen haben“, sagt Thomas Boehm, Vorsitzender des Stiftungsrates der Paul Ehrlich-Stiftung und Direktor am Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik in Freiburg. „Gleichzeitig zeichnen wir heute eine Entdeckung aus, die einen neuen Ansatz gegen das globale Problem der Antibiotikaresistenz bietet.“

Bakterien, gegen die Antibiotika nichts mehr ausrichten können, sind weltweit auf dem Vormarsch. Das bedeutet eine tödliche Gefahr, die nach Angaben der Weltgesundheits-organisation alarmierende Ausmaße angenommen hat. Neue Antibiotika sind deshalb notwendig. Aber die meisten neuen Wirkstoffe, die entwickelt werden, folgen einem alten Prinzip. Sie stoppen das Wachstum von Bakterien oder töten sie ab. Diesen Angriff kontern die Mikroorganismen naturgemäß mit Mutationen, denen die Selektion widerstandsfähiger Stämme folgt. Es ist dann nur eine Frage der Zeit, bis sie auch gegen neue Antibiotika resistent geworden sind. Die Paul Ehrlich-und-Ludwig Darmstaedter-Preisträger des Jahres 2021 haben das Fundament für ein neues Antibiotika-Prinzip gelegt. Michael Silverman und Bonnie Bassler entdeckten und entschlüsselten die Sprache, in der Bakterien miteinander kommunizieren. Durch den Austausch bestimmter Signalmoleküle verständigen sich Bakterien darüber, wann sie ein ausreichendes Quorum erreicht haben, um mit hoher Erfolgswahrscheinlichkeit gegen einen Wirtsorganismus vorgehen zu können. Diesen mikrobiellen Chat durch „Quorum Quenching“ pharmakologisch zu unterbrechen, schaltet die Bakterien stumm, ohne sie abzutöten. Sie erfahren keinen resistenzerzeugenden Selektionsdruck. Forschende in aller Welt arbeiten inzwischen daran, solche neuen Antibiotika zu entwickeln. Gegen multiresistente Keime wie beispielsweise Pseudomonas aeruginosa haben sie dabei bemerkenswerte Fortschritte erzielt.

Viren, die wie aus dem Nichts kommen, sind in der Lage, das Leben der gesamten Menschheit schlagartig in Mitleidenschaft zu ziehen. Das haben wir seit dem Ausbruch der Covid-19-Pandemie alle gelernt. Dass diese Pandemie dennoch beherrschbar wurde, ist ganz wesentlich den Leistungen der Paul Ehrlich-und-Ludwig Darmstaedter-Preisträger des Jahres 2022 zu verdanken. Durch ihre geistesgegenwärtige Reaktion auf das plötzliche Auftauchen des Coronavirus SARS-CoV-2 gelang es ihnen, in Rekordzeit einen Impfstoff zu entwickeln, der Millionen von Menschen in aller Welt das Leben gerettet hat. Die Basis dieses Erfolgs war ihre jahrzehntelange Erforschung des Botenmoleküls mRNA und dessen Optimierung für medizinische Zwecke. Katalin Karikó suchte seit Beginn ihrer Karriere unbeirrt von vielen Hindernissen nach Wegen, die intrazelluläre Proteinproduktion durch die Gabe von mRNA anzuregen. Dabei machte sie die bahnbrechende Entdeckung, wie sich die Immunabwehr des Körpers gegen extern applizierte mRNA ausschalten lässt. Ugur Şahin und Özlem Türeci fokussierten sich primär darauf, Krebsimpfstoffe zu entwickeln, die dem Immunsystem eines Patienten die Antigene seines eigenen Tumors präsentieren, damit es diesen zerstöre. Dabei entdeckten sie, wie sich die mRNA stabilisieren und die Effizienz ihrer Botschaften signifikant steigern lässt. 2008 gründeten sie das Unternehmen BioNTech. Mehrere therapeutische Krebsimpfstoffe auf mRNA-Basis haben sie dort bereits bis zur klinischen Prüfung entwickelt.

Neben den Hauptpreisen wird heute auch der Paul Ehrlich-und-Ludwig Darmstaedter-Nachwuchspreis doppelt vergeben. Mit dem Nachwuchspreis für 2021 wird die Biologin Elvira Mass ausgezeichnet. Sie hat durch die geschickte Anwendung genetischer Markierungsverfahren entdeckt, dass die gesunde Entwicklung eines Organismus schon sehr früh von spezialisierten Immunzellen gesteuert wird, die dem Dottersack des Embryos entstammen. Den Nachwuchspreis für 2022 erhält die Ärztin Laura Hinze. Sie hat mit Hilfe eines genomweiten Screenings entdeckt, auf welchem Weg sich die Resistenz von Leukämiezellen gegen ein bestimmtes Chemotherapeutikum überwinden lässt. Daraus hat sie auch eine neue mögliche Strategie zur Behandlung solider Tumore wie Darmkrebs abgeleitet.

25. Januar 2022, 10.00 Uhr

Herausragende Forschung zur Krebsresistenz: Laura Hinze erhält Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Nachwuchspreis

Ärztin der Medizinischen Hochschule Hannover erforscht Leukämie und Darmkrebs

Die 24-jährige Ärztin Dr. Laura Hinze von der Medizinischen Hochschule Hannover erhält den Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Nachwuchspreis 2022. Das gab der Stiftungsrat der Paul Ehrlich-Stiftung heute bekannt. Die Preisträgerin wird für ihren bedeutenden Beitrag zum Verständnis der Signalübertragung in Krebszellen ausgezeichnet. Sie hat entdeckt, wie Leukämiezellen Resistenz gegen das Chemotherapeutikum Asparaginase entwickeln, und so einen neuen Angriffspunkt für die Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) erschlossen. ALL ist die häufigste Krebsart bei Kindern. Ferner konnte sie einen neuen Ansatz zur Behandlung von Darmkrebs und anderen soliden Tumoren ableiten.

Frankfurt am Main. Leukämiezellen sind im Gegensatz zu normalen Körperzellen nicht in der Lage, ausreichende Mengen der Aminosäure Asparagin selbst herzustellen. Sie müssen Asparagin importieren. Weil das Enzym Asparaginase den Abbau von Asparagin katalysiert, reduziert es das extrazelluläre Angebot dieser Aminosäure drastisch. Asparaginase ist deshalb ein wirksames Mittel zur Behandlung von ALL, denn davon gehen Leukämiezellen zugrunde, während es normalen Körperzellen nicht schadet. Leukämiezellen können jedoch lernen, sich der Wirkung der Asparaginase zu entziehen.

Um herauszufinden, wie ihnen das gelingt, schalteten Dr. Laura Hinze und ihr Team mit Hilfe der Genschere CRISPR/Cas9 in einer Kultur resistenter ALL-Zellen systematisch rund 19.000 Gene aus – in jeder Zelle jeweils nur eines – und beobachteten, was geschah, wenn sie die Zellen mit Asparaginase behandelten. Als Vergleich diente eine Kultur, die nur mit einer Pufferlösung ohne Wirkstoff versetzt worden war. Von den mit Asparaginase behandelten Zellen starben besonders häufig diejenigen ab, in denen eines der beiden Gene NKD2 oder LGR6 ausgeschaltet worden war. Ihnen war die Resistenz offenbar abhandengekommen. Das deutete im Umkehrschluss darauf hin, dass Leukämiezellen, in denen diese Gene funktionieren, besonders häufig resistent werden. Beide Gene codieren, das zeigten Hinze und ihr Team, für Inhibitoren des Wnt-Signalweges.

Im gesunden Organismus ist dieser Signalweg für die Embryonalentwicklung und später für Erhaltungsarbeiten im Gewebe zuständig. Seine außerplanmäßige Aktivierung begünstigt die Entstehung von Krebs. Die Hauptrolle spielt dabei ein Überschuss des Proteins ß-Catenin, das Wachstumsimpulse in den Zellkern trägt. Wenn der Wnt-Signalweg inaktiv ist, wird ß-Catenin für den Abbau markiert. Zentral für diese Markierungsarbeit ist das Enzym Glykogensynthase-Kinase 3 (GSK3). Es sorgt dafür, dass ß-Catenin der innerzellulären Proteinverwertung (dem Proteasom) zugeführt und dort wie alle Proteine, die der Zelle schaden könnten oder die sie nicht braucht, in kleine Bruchstücke und Aminosäuren zerlegt wird. Aus dieser Quelle holt sich die Leukämiezelle Asparagin, das ihr durch die Behandlung mit Asparaginase vorenthalten worden ist.

Hinze und Kollegen gelang es, durch eine partielle Aktivierung des Wnt-Signalweges, die den Abbau von ß-Catenin blockiert, ohne dessen potenziell onkogene Signale zu beflügeln, diese Resistenzquelle weitgehend auszutrocknen. Denselben Effekt erzielten sie durch eine selektive Blockade von GSK. Leukämiekranke Mäuse, die gleichzeitig Asparaginase und GSK3- Inhibitoren erhielten, überlebten sehr viel länger als solche, die nur mit Asparaginase behandelt wurden.

Mutationen auf dem Wnt-Signalweg, die zu dessen Überaktivierung führen, sind besonders typisch für Darmkrebs. Deshalb prüfte Hinze, inwieweit sich ihre Forschungsergebnisse auf diese zweithäufigste aller Krebsarten übertragen lassen. Ihre Ausgangshypothese: Etwa 15 Prozent aller Wnt-Signalwegmutationen liegen bei Darmkrebs stromaufwärts des Enzyms GSK3. Das Enzym ist bei Patienten mit dieser genetischen Signatur also bereits durch Mutationen im Erbgut der Krebszellen inhibiert. Das Proteasom liefert kein Asparagin mehr. Entzieht man das Asparagin außerdem durch die Gabe von Asparaginase, könnte man die Darmkrebszellen aushungern. Diese Hypothese haben Laura Hinze und ihr Team inzwischen präklinisch belegt. Sie könnte auch für andere solide Tumoren gelten, die durch eine Wnt-induzierte endogene Inhibition von GSK3 charakterisiert sind.

Der Preis wird – zusammen mit dem Hauptpreis 2022 und den Preisen des Jahres 2021 – am 14. März 2022 um 17 Uhr vom Vorsitzenden des Stiftungsrates der Paul Ehrlich-Stiftung in der Frankfurter Paulskirche verliehen. Pandemiebedingt ist das Platzangebot begrenzt. Die Veranstaltung wird per Livestream übertragen. Für Rückfragen stehen wir gerne zur Verfügung.

21. September 2021, 10.00 Uhr

Katalin Karikó, Özlem Türeci und Uğur Şahin werden mit dem Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Preis 2022 ausgezeichnet

Frankfurt am Main. Die Biochemikerin Katalin Karikó (66), die Ärztin Özlem Türeci (54) und der Arzt Uğur Şahin (56) werden mit dem Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Preis 2022 ausgezeichnet. Das gab der Stiftungsrat der Paul Ehrlich-Stiftung heute bekannt. Die drei Preisträger werden für ihre Erforschung und Entwicklung von messenger-RNA (mRNA) zu präventiven und therapeutischen Zwecken ausgezeichnet. Sie haben eine Technologieplattform etabliert, die in Teilbereichen der Medizin einen Paradigmenwechsel einleiten dürfte – von einer externen Applikation von Impfantigenen oder therapeutisch wirksamen Proteinen hin zu deren interner Produktion in den Körperzellen der Patienten. Als herausragender Erfolg hat sich dabei die spektakulär schnelle Entwicklung eines hochwirksamen Impfstoffes gegen die Coronavirus-Krankheit COVID-19 erwiesen, der bei der weltweiten Eindämmung der SARS-CoV2-Pandemie eine entscheidende Rolle spielt.

mRNAs sind Botenmoleküle, die genetische Informationen aus der DNA im Zellkern zu den Ribosomen im Cytoplasma bringen. Der Bauplan, den sie übertragen, leitet dort die Proteinsynthese an. In diesem Prozess der Translation wird genetische Information in biologische Funktion übersetzt. Im Gegensatz zur DNA sind mRNAs sehr instabile Moleküle. Die niedrige Proteinproduktion galt als ihre Hauptschwäche für eine pharmazeutische Nutzung. Zudem bewertet unser Immunsystem von außen applizierte mRNA normalerweise als Eindringling. Es schüttet Entzündungsbotenstoffe aus und drosselt die Translation der betreffenden mRNA. Während in Gentherapien mit DNA große (und bis heute weitgehend unerfüllte) Hoffnungen gesetzt wurden, schien die mRNA für einen medizinischen Einsatz nicht in Frage zu kommen.

Katalin Karikó blieb jedoch unbeirrt von der Dominanz der DNA-Forschung in den 1990er-Jahren ihrem Ziel treu, durch Einbringung von mRNA in lebenden Zellen die Produktion von Proteinen anzuregen, an denen es Patienten ganz oder teilweise mangelte, zum Beispiel bei einer Erbkrankheit wie der Mukoviszidose. Sie war vom prinzipiellen Vorteil solcher Proteinersatztherapien überzeugt. Denn anders als DNA-Therapeutika muss die mRNA nicht in den Zellkern gelangen, um ihre Wirkung zu entfalten. Anders als die mit Mutagenitätsrisiko behafteten DNA-Therapeutika integriert sich RNA nicht in das Genom ihrer Zielzelle und ist nur vorübergehend aktiv, weil sie sehr schnell abgebaut wird. Vielen Widrigkeiten zum Trotz gelang Karikó, die an der University of Pennsylvania forscht, schließlich ein entscheidender Durchbruch: Sie entdeckte, wie sich die körpereigene Abwehrreaktion gegen synthetische mRNA ausschalten und damit die intrazelluläre Proteinproduktion deutlich erhöhen ließ.

Uğur Şahin und Özlem Türeci kommen aus der Krebsforschung. Sie fokussierten sich an der Universität des Saarlandes und der Universität Mainz seit Mitte der 1990er-Jahre darauf, Krebsimpfstoffe zu entwickeln, die dem Immunsystem eines Patienten die Antigene seines eigenen Tumors präsentieren, damit es diesen zerstöre. Sie entschieden, dass die Gabe von mRNA, die die Baupläne von Tumorantigenen trug, dafür am besten geeignet sein würde. Ende der 1990er-Jahre begannen sie, mRNA so zu optimieren, dass sie als Krebsvakzin verimpft werden konnte. In jahrelanger Forschungsarbeit veränderten sie eine Vielzahl struktureller Komponenten der mRNA mit äußerster Präzision, wodurch sie sowohl deren intrazelluläre Stabilität als auch deren Translationseffizienz signifikant steigerten und damit einen alternativen Lösungsansatz entwickelten, der niedrigen Proteinproduktion entgegenzuwirken. Mit den 2006 publizierten Ergebnissen dieser Arbeit gingen sie im selben Jahr als Sieger aus dem ersten Go.Bio-Wettbewerb des Bundesministeriums für Bildung und Forschung hervor, was sie zur 2008 erfolgten Gründung von BioNTech motivierte.

In den Folgejahren gelang es dem Forscherpaar, die Impfstoffwirkung dadurch zu verbessern, dass sie mRNA gezielt in dendritische Zellen (DC) im lymphatischen Gewebe einbrachten. Diese besondere Sorte von DCs sind die „Hochleistungstrainer“ des Immunsystems und ermöglichen es, besonders starke Immunantworten zu induzieren. Dank der Entwicklung geeigneter Lipidnanopartikel als Transportmittel erreichten die beiden Ärzte und ihr Team eine körperweite Verbreitung von mRNA in dendritischen Zellen, wodurch sie eine große Zahl von Immunzellen rekrutieren konnten, die mit Präzision nur Krebszellen angriffen. Diese bahnbrechenden Fortschritte bildeten die Grundlage für den erfolgreichen Einsatz von mRNA in verschiedenen Indikationen beim Menschen. Um ihre Vision individualisierter Impfstoffe zu verwirklichen, entwickelten Şahin und Türeci ein wegweisendes Verfahren, um jeden mRNA-Impfstoff maßgenau an das genetische Profil des Tumors eines Patienten anzupassen. Es lässt sich auf alle Krebsarten anwenden.

In den vergangenen Jahren ist BioNTech dementsprechend in der klinischen Anwendung von Krebsimpfstoffen weit vorangekommen. Mehrere therapeutische Krebsimpfstoffe haben die erste Phase der klinischen Prüfung erfolgreich bestanden. Auf das von ihnen erfolgreich erprobte Prinzip, mRNA gezielt in DCs des lymphatischen Gewebes einzubringen, und auf ihre Erfahrung mit Krebsimpfstoffen konnten Şahin und Türeci später bei der Entwicklung des COVID-19-Impfstoffes zurückgreifen. Darüber hinaus kam dem COVID-19-Impfstoff der Einbau der verschiedenen optimierten Strukturkomponenten der mRNA zugute, die Sahin und Türeci ursprünglich für ihre Krebsimpfstoffe entwickelt hatten.

Katalin Karikó schloss sich dem Unternehmen 2013 an. Für die Entwicklung von Proteinersatztherapien sind die von ihr entdeckten nicht-immunogenen mRNA-Moleküle unerlässlich. Für die Entwicklung von Krebs-Vakzinen, die vor allem zelluläre Immunität hervorrufen sollen, sind sie es nicht. Eine gewisse Immunstimulation ist bei jeder Impfung zwingend erforderlich. Für die Entwicklung von Impfstoffen gegen Infektionskrankheiten, die vor allem eine humorale Immunität durch die Anregung der Produktion von Antikörpern hervorrufen sollen, ist nicht-immunogene mRNA jedoch von Vorteil. Mit unmodifizierter mRNA wäre die so schnelle Entwicklung eines hochwirksamen COVID-19-Impfstoffes deutlich schwieriger erreichbar gewesen. Beide bis heute im Kampf gegen die Corona-Pandemie erfolgreichen mRNA-Impfstoffe basieren folglich ebenso auf optimierten Strukturkomponenten der mRNA wie auf Katalin Karikós Entdeckung nicht-immunogener mRNA. Die notwendige Immunstimulation besorgen bei beiden die Lipidformulierungen.

Die Preise werden zusammen mit den Preisen des Jahres 2021 – am 14. März 2022 um 17 Uhr vom Vorsitzenden des Stiftungsrates der Paul Ehrlich-Stiftung in der Frankfurter Paulskirche verliehen. Wir bitten Sie, dies bei Ihrer Terminplanung zu berücksichtigen. Für Rückfragen stehen wir gerne zur Verfügung.

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