Teilprojekt 6

Tp6 cepter 476

Identifikation und funktionelle Analyse von Suszeptibilitätsgenen für Epilepsie

Die Identifikation von krankheitsspezifischen genetischen Mutationen in Kombination mit einer effektiven Charakterisierung der betroffenen Pathomechanismen stellt ein zentrales Element in der Entwicklung der Precision Medicine dar. Die aktuelle Sequenzierungstechnologie (whole exome sequencing) ermöglicht die Analyse auch kleinerer Familien und Trios (betroffener Patient und beide nicht betroffenen Eltern). Typischerweise werden dabei mehrere potentiell kausale Varianten detektiert, deren funktionelle Relevanz ungeklärt ist. Eine besondere Herausforderung liegt also in der Differenzierung von kausal relevanten und nicht-relevanten Mutationen.

Mutationen in DEPDC5 wurden bei der familiären fokalen Epilepsie mit variablen Foci detektiert und stellen die häufigste bekannte monogene Ursache für genetische fokale Epilepsien dar (Dibbens et al. 2013, Martin et al. 2014). DEPDC5-Mutationen führen zu einer mTOR-Hyperaktivierung, welche zu veränderter neuronaler Erregbarkeit (Marsan et al. 2016), Restrukturierung neuronaler Netzwerke, aberranter neuronaler Migration sowie strukturellen Veränderungen der Axone und Dendriten führen kann (LaSarge et Danzer 2014). Unklar ist, welche dieser Pathomechanismen relevant sind. Möglicherweise können die Effekte der mTOR-Hyperaktivierung, ähnlich wie bei tuberöser Sklerose (Krueger et al. 2013, French et al. 2016), durch mTOR-Inhibitoren wie Rapamycin gemildert werden. Entsprechende Studien sind bisher nicht erfolgt.

Projektleiter: Prof. Dr. Karl Martin Klein, Departments of Clinical Neurosciences, Medical Genetics and Community Health Sciences, Hotchkiss Brain Institute & Alberta Children's Hospital Research Institute, Cumming School of Medicine, University of Calgary

PD Dr. Andreas G. Chiocchetti, Denise Haslinger, Leiter Molekulargenetisches Labor, Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie des Kindes- und Jugendalters, Autismus-Therapie- und Forschungszentrum, UKF, Deutschordenstraße 50, 60528 Frankfurt am Main

Weitere Projektbeteiligte:  Mattson Jones, Prof. Dr. Jochen Roeper, Carolin Stoffer

Foto: Leon van Alphen