Wir sind auf die komplette Erbinformation beider Eltern angewiesen, um uns normal zu entwickeln. Dieser Satz klingt selbstverständlich. Er ist es aber nicht. Sein Beweis war vielmehr eine wissenschaftliche Sensation. Davor Solter und Azim Surani erbrachten ihn 1984, als sie zeitgleich und unabhängig voneinander ihre Entdeckung des Phänomens der genomischen Prägung publizierten. Anders als Ameisen, Bienen oder Eidechsen können Säugetiere ihren natürlichen Nachwuchs demnach nicht aus unbefruchteten Eizellen heranreifen lassen. Von den beiden Kopien des gleichen Gens, die jedes Elternteil zu der befruchteten Eizelle beisteuert, aus der sich ein Embryo entwickelt, sind bei Säugetieren nämlich manche einseitig abgeschaltet. Sie tragen zusätzlich zu ihrer genetischen Information eine molekulare Aufschrift, die zur Folge hat, dass entweder nur die mütterliche oder nur die väterliche Kopie aktiv ist. Das Erbgut einer Eizelle und eines Spermiums sind also funktional verschieden. Mithin ist der volle Chromosomensatz beider Keimzellen notwendig, damit ein funktionsfähiges Lebewesen entstehen kann. Die Entdeckung der genomischen Prägung eröffnete das Forschungsgebiet der Epigenetik als neues Feld der Molekularbiologie. Für die Humanmedizin ist diese Entdeckung von erheblicher Bedeutung. Sie erklärt eine Reihe von Entwicklungsstörungen und sie trägt zur Entschlüsselung der Entstehung von Krebs und neurologischen Erkrankungen bei.

Die Gene, die unsere Erbinformation tragen, sind in den Chromosomen des Zellkerns zusammengepackt. Es gibt 22 verschiedene Autosomen sowie die beiden Heterosomen X und Y, deren Kombination das Geschlecht bestimmt. Eine Keimzelle enthält jeweils einen einfachen Satz von 23 Chromosomen. Sie ist haploid. Eine befruchtete Keimzelle (Zygote), aus der ein Embryo mit all seinen Körperzellen entsteht, ist dagegen diploid. Sie enthält einen doppelten Chromosomensatz, von denen einer der Eizelle, der andere der Spermazelle entstammt. Prinzipiell ist in der Natur die Entwicklung eines neuen Organismus aber auch ohne männlichen Beitrag möglich. Dann bildet die Eizelle den diploiden Chromosomensatz aus sich selbst heraus. Diese Form der Fortpflanzung heißt Jungfernzeugung (Parthenogenese). Sie ereignet sich in vielen Pflanzen und des Öfteren auch in manchen Tierarten, von Blattläusen bis hin zu Truthähnen. Die Frage, warum eine Jungfernzeugung in Säugetieren nicht machbar ist, war lange Zeit ein zentrales Problem der Entwicklungsbiologie. Sie bildete den Ausgangspunkt der Forschungsarbeiten der beiden Preisträger. Beide bedienten sich dabei einer neuen Technik der Transplantation von Zellkernen, die Davor Solter gemeinsam mit seinem Postdoktoranden James McGrath zu Beginn der 1980er Jahre entscheidend weiterentwickelt hatte . Diese Technik erlaubte es, die Kerne einer Zelle durch eine Mikropipette abzusaugen, ohne die Zelle durch einen Riss der Membran zu zerstören, und anschließend einen anderen Kern mit Hilfe eines Virus in die Zelle einzuführen.

Die Erfindung der Transplantation von Zellkernen …
Diese Technik wandte Solter auf die Pronuclei von Mäusen an. Pronuclei heißen die beiden haploiden Kerne einer Eizelle und eines Spermiums, nachdem schon die Zellen, aber noch nicht deren Kerne zu einem einzelligen Embryo (Zygote) verschmolzen sind. Er entfernte einen der beiden Pronuclei und ersetzte ihn durch einen Pronucleus aus einem anderen Stamm von Mäusen. So konstruierte er drei verschiedene Gruppen einzelliger Mäuseembryonen. In der ersten waren beide Chromosomensätze weiblichen Ursprungs, in der zweiten beide männlichen Ursprungs, die Kontrollgruppe enthielt einen weiblichen und einen männlichen Pronucleus . Unter diesen Umständen hätten sich Embryonen aus allen drei Gruppen zu lebensfähigen Mäusen entwickeln müssen. Denn mehr als eine Eizelle mit einem diploiden Chromosomensatz war nach dem damaligen Stand des Wissens für eine Embryonalentwicklung nicht notwendig. Zudem waren die im Experiment verwendeten Zygoten das Resultat einer normalen Befruchtung. Ein eventuell notwendiger Entwicklungsbeitrag der Spermazelle, der außerhalb von deren Kern lag, konnte ihnen nicht fehlen. Auch kam der transplantierte zweite Kern von Mäusen eines anderen Stamms. Es lag also keine Verdopplung desselben Chromosomensatzes vor, in der eine tödliche Gefahr hätte lauern können. Zur Verblüffung von Solter wie auch von Surani, der zur selben Zeit einen fast identischen experimentellen Ansatz verfolgt hatte, waren weder die mit einem doppelt weiblichen noch die mit einem doppelt männlichen Chromosomensatz ausgestatteten Embryonen zu einer normalen Entwicklung fähig. Sie alle starben ausnahmslos ab. Einzig aus den Embryonen der Kontrollgruppe gingen lebensfähige Mäuse hervor. Aus diesem unerwarteten Ergebnis folgerten Solter und Surani: Bei Säugetieren bringen die mütterlichen Chromosomen Funktionen mit, die den väterlichen fehlen – und umgekehrt. Die vollständige Übermittlung beider elterlichen Chromosomensätze ist unabdingbar für die Entwicklung eines Kindes. Denn manche Gene werden offenbar nur von der Mutter, manche nur vom Vater in aktiver, ablesbarer Form übermittelt. Azim Surani prägte für dieses Phänomen der einseitigen Vorbestimmung den Begriff genomic imprinting.

…öffnete die Tür zu einem neuen Feld der Forschung.
Mit ihrer Entdeckung , erschütterten die diesjährigen Preisträger die klassische Genetik in ihren Grundfesten. Denn nach den Mendelschen Regeln vererben Eltern ihren Nachkommen jeweils einen funktional gleichwertigen Satz ihrer Gene. Die elterlichen Kopien treten diesen Regeln zufolge zwar manchmal als unterschiedliche Allele auf, stets sind aber beide aktiv. Unsere Körperzellen nutzen demnach beide Kopien als Anleitung zur Produktion von Proteinen und RNA-Molekülen. Beide Genkopien können sich auf das Erscheinungsbild (den Phänotyp) eines Kindes auswirken, auch wenn manche von ihnen dominant (also das andere Allel in der Wirkung dominierend), andere rezessiv (dem anderen Allel in der Wirkung untergeordnet) erscheinen. Wenn aber eine Kopie mutiert oder beschädigt ist, springt die andere ein und sorgt für Ersatz. Bei geprägten Genen (imprinted genes) bestimmt nur eine Kopie den Phänotyp, die andere ist von vorneherein und dauerhaft stillgelegt. Dementsprechend gibt es für die aktive Kopie keinen Ersatz, wenn sie mutiert oder beschädigt ist. Die Stilllegung eines elterlichen Gens erfolgt aber nicht, weil sich seine Sequenz von dem des aktiven Gens unterscheidet, sondern weil seine Oberfläche mit winzigen molekularen Fahnen ausgeflaggt ist oder nicht, die es seiner Expression entziehen. Sie erfolgt also nicht aus genetischen, sondern aus epigenetischen Gründen. Mit der Entdeckung der genomischen Prägung eröffneten Davor Solter und Azim Surani der Forschung einen zuvor unzugänglichen Pfad. Sie schlugen eine neue Tür in das alte Gebäude der Genetik, durch die seitdem Tausende von Forschenden gegangen sind, um das große und fruchtbare Feld der modernen Epigenetik zu bestellen.

Die Zeichensprache auf geprägten Genen…
Traditionell ist Epigenese ein Begriff, den William Harvey im 17. Jahrhundert prägte, um damit Stellung gegen die damals aufkommende Theorie von der Präformation zu beziehen, der viele Forscher anhingen, nachdem sie unter den ersten Mikroskopen winzige Lebewesen gesehen haben wollten, die voll ausgebildet waren. Sie folgerten daraus, dass der Mensch im Ei oder Spermium (die Zelltheorie entstand erst 200 Jahre später) bereits als Miniaturwesen präformiert war, das während der Embryogenese nur noch zu voller Größe heranreifen musste. Dem setzte Harvey die Auffassung entgegen, dass ein neues Lebewesen sich nur Schritt für Schritt entwickeln könne. Je mehr Einsichten die Naturwissenschaften gewannen, desto absurder erschien die einst einflussreiche Präformationstheorie. Als Anfang des 20. Jahrhunderts die Genetik entstand und zeigte, dass der Phänotyp eines Organismus in dessen Genotyp angelegt sei, fürchteten nicht wenige Embryologen damit jedoch eine Rückkehr der Präformation zu erleben. Fortan verwandten sie das Adjektiv „epigenetisch“, um all jene Aspekte unserer Entwicklung zu beschreiben, die nicht genetisch bedingt sind. Darauf beruht bis heute das öffentliche Missverständnis, dass epi-genetisch gleichbedeutend mit nicht-genetisch sei. Das änderte auch der britische Forscher Conrad Waddington nicht, der nur deshalb als Vater der Epigenetik gilt, weil er dieses Substantiv 1942 erstmals verwendete, um eine neue Wissenschaft zu bezeichnen, die alle Mechanismen beschreiben sollte, mit denen Gene unsere Entwicklung steuern. Die überraschende Entdeckung, dass die bis dahin aufgrund ihrer einfachen chemischen Struktur als langweilig geltende Desoxyribonukleinsäure DNA die Trägerin der Erbinformation ist, machte Oswald Avery erst ein Jahr später. Deren Struktur wiederum klärten Watson und Crick dank der grundlegenden Vorarbeit von Rosalind Franklin erst ein Jahrzehnt später auf – und ein weiteres Jahrzehnt verging, bis der genetische Code entziffert worden war. Erst danach war die Bahn frei, Epigenetik so zu definieren, wie sie die Molekularbiologie heute versteht: Als die Lehre von allen molekularen Vorgängen, die die Expression von Genen unabhängig von Veränderungen in deren Sequenz maßgeblich beeinflussen. Erst die Entdeckung des genomischen Imprinting aber schuf die Möglichkeit, diese Definition auf eine experimentell immer breiter abgesicherte Basis zu stellen.

…löst nicht ohne Risiko einen evolutionären Konflikt.
Dass an bestimmte Stellen der DNA geknüpfte Methylgruppen eine wichtige Rolle bei der Expression von Genen während der Embryonalentwicklung spielen könnten, vermuteten zwei Arbeitsgruppen erstmals im Jahr 1975 – allerdings ohne dafür empirische Belege zu erbringen. In der Folgezeit sprachen zwar einige Experimente für die Bedeutung der Methylierung. Deren zentrale Rolle für die Steuerung der Genexpression erschloss sich aber erst durch die genaue Analyse der Mechanismen des genomic imprinting. Bald nach dessen Entdeckung stellte sich nämlich heraus, dass bei imprinted genes die Entscheidung darüber, welche elterliche Kopie an- und welche ausgeschaltet wird, in erster Linie von DNA-Methylierungsmustern abhängig ist. Solche Muster können das aktive oder das inaktive Allel kennzeichnen. Die zweite große Gruppe epigenetischer Markierungen, die Modifizierung von Histonen, um die herum die DNA aufgewickelt ist, spielt für die genomische Prägung nur eine untergeordnete Rolle. Methylgruppen wiederum sind bei Säugetieren ausschließlich mit einem der vier Bausteine der DNA, dem Cytosin, verknüpft. Sieben Jahre nach dem Durchbruch von Solter und Surani wurden 1991 die ersten beiden geprägten Gene identifiziert. Zufällig handelte es sich um die Gene für ein Liganden-Rezeptor-Paar, nämlich für den Wachstumsfaktor IGF2 und für den Wachstumsfaktor-Rezeptor IGF2R. IGF2 fördert das Wachstum und ist nur auf dem vom Vater vererbten Chromosom aktiv, IGF2R hemmt das Wachstum und ist auf dem von der Mutter vererbten Chromosom aktiv. Diese Beobachtung begünstigte die Hypothese, dass die Erfindung der genomischen Prägung ein notwendiger Schritt der Evolution war, um die Stufe der höheren Säugetiere zu erreichen, bei denen die Befruchtung innerhalb des Körpers der Mutter erfolgt und der Embryo sich in deren Gebärmutter entwickelt. Weil die Mutter und das Kind, das in ihrem Leib heranwächst, nämlich um begrenzte Ressourcen konkurrieren, liegt es im Interesse der Mutter, das Kind weder auf ihre noch auf die Kosten kommender Kinder übermäßig wachsen zu lassen. Das steht dem evolutionären Anliegen der Väter entgegen, ihr gerade gezeugtes Kind um jeden Preis so groß wie möglich werden zu lassen, um seine Überlebenschancen nach der Geburt zu erhöhen. Dieser Konflikt wird durch genomische Prägung gelöst. Sie stellt sicher, dass Impulse zum Wachstum exklusiv vom Vater und Impulse zum Maßhalten exklusiv von der Mutter kommen. Die derartige Lösung dieses unvermeidlichen Konflikts bringt jedoch das Risiko seltener, aber schwerster Entwicklungsstörungen mit sich. Zum Beispiel, weil Wachstumsfaktor-Gene versehentlich doch doppelt aktiv übermittelt werden, wie es beim Beckwith-Wiedemann-Syndrom der Fall ist. Säuglinge, die daran leiden, kommen mit übermäßig hohem Gewicht zur Welt und wachsen anschließend oft asymmetrisch. Ihre Zunge und ihre Eingeweide sind vergrößert, nicht selten haben sie Tumore. Oder, weil die einzige aktive Kopie ersatzlos ausfällt, wie es beim Prader-Willi-Syndrom der Fall ist. Bei Säuglingen, die daran leiden, funktioniert das Zwischenhirn nicht richtig, sie sind kleinwüchsig, geistig zurückgeblieben und werden als Kleinkinder fettleibig, weil sie an unstillbarem Appetit leiden.

Stellschrauben zwischen Gesundheit und Krankheit
Tatsächlich passt die Wirkung vieler geprägter Gene zu der Hypothese von ihrer ausgleichenden Rolle im evolutionären Konflikt zwischen widerstreitenden Interessen von Mutter, Vater und Kind. Alle Prägungsphänomene lassen sich damit aber nicht erklären. Warum es das Phänomen der genomischen Prägung gibt, wissen wir deshalb bis heute nicht genau. Wir wissen aber, dass die genomische Prägung eine medizinische Bedeutung hat, die weit über die Embryonalentwicklung hinausgeht, da immerhin rund ein Prozent unserer Gene genomisch geprägt sind. Sie sind nicht gleichmäßig im Genom verteilt, sondern meist um sogenannte Imprinting Control Regions (ICRs) herum angeordnet. Viele dieser Gene sind in Signalkaskaden und Stoffwechselwege eingebunden, die auch im erwachsenen Organismus über Gesundheit oder Krankheit entscheiden. So ist der Verlust der genomischen Prägung des IGF2-Gens – also dessen eigentlich nicht vorgesehene Expression vom väterlichen und vom mütterlichen Gen – auch mit der Entstehung von Darmkrebs, Glioblastomen und kindlichen Nierentumoren (Wilms-Tumoren) assoziiert. Andererseits tragen exzessive Methylierungen (Hypermethylierungen) von ICRs offenbar bei einigen Krebsarten dazu bei, gutartige in bösartige Wucherungen zu verwandeln. Besonders wichtig sind geprägte Gene auch für die Entwicklung und Funktion des Gehirns. Die Imprinting-Muster sind dabei interessanterweise nicht in jeder Hirnregion gleich. Differenziertes neurologisches Imprinting steuert auch unser Sozialverhalten. Störungen des Imprintings sind wahrscheinlich sowohl in die Entstehung von Autismus als auch von Epilepsie involviert.

Können Erfahrungen epigenetisch vererbt werden?
Die Entdeckung der genomischen Prägung hat das Tor zur Epigenetik geöffnet – aber Epigenetik ist mehr als genomische Prägung. Epigenetische DNA-Methylierungen und Histon-Modifikationen sind unerlässliche Marker für die Differenzierung einer Zelle, ergänzend zu deren genetisch codierten Transkriptionsregulatoren. Denn eine Leberzelle zum Beispiel muss aus dem gleichen Genom andere Proteine ablesen als eine Muskelzelle. Jeder Zelltyp muss ein Art Gedächtnis dafür aufbauen, wer er ist, und welches Genexpressionsmuster seine Identität ausmacht. Zweimal im Leben eines Menschen werden die zu diesem Zweck vorhandenen Methylierungen jedoch in großen Teilen aber nicht vollständig gelöscht. Das erste Mal kurz bevor sich der eben erst aus zwei Keimzellen entstandene Embryo in der Gebärmutter einnistet. Denn dann muss das Keimzellenprogramm in ein Körperzellenprogramm umgeschrieben werden, das ein anderes epigenetisches Muster hat. Das zweite Mal knapp zwei Wochen später, wenn sich aus den somatischen Zellen des heranwachsenden Embryos die Vorläufer seiner ersten Ei- oder Spermazellen bilden. Denn diese müssen dann wieder das Keimzellenprogramm erhalten. Die imprinted genes überstehen die erste Welle der Demethylierung unbeschadet – mit dem Resultat, dass in den Körperzellen ein elterliches Allel aktiv und das andere inaktiv ist. Diese genomische Prägung behalten die Körperzellen jedes Menschen ein Leben lang. Während der zweiten Welle der Demethylierung jedoch – der Umprogrammierung von Körperzellen zu Keimbahnzellen – werden auch alle genomischen Prägezeichen gelöscht. Danach werden die Keimbahnzellen abhängig vom Geschlecht genomisch neu geprägt. Auf diese Weise wird sichergestellt, dass Männer nur väterliche Prägungen und Frauen nur mütterliche Prägungen vererben. Umstritten ist die Frage, ob Erfahrungen, seien sie beispielsweise psychologisch durch Traumata oder biologisch durch Unterernährung bedingt, das Methylierungsmuster eines Elternteils vor der Zeugung eines Kindes so verändern können, dass sich diese Erfahrungen in dessen Epi-Genom niederschlagen. Wissenschaftler halten die Evidenz für diese Vermutung beim Menschen und anderen Säugetieren für dürftig. Populär ist sie dennoch.