Gliome sind die häufigsten Gehirntumore. Sie bilden sich aus Gliazellen, deren natürliche Aufgabe es ist, die Nervenzellen zu stützen und zu ernähren. Besonders bösartig ist die Gruppe der Glioblastome. Diese Gliome entwickeln sich vermutlich aus Glia-Vorläuferzellen und wachsen sehr schnell. Die mittlere Überlebenszeit von Patienten mit solchen Gliomen beträgt heute maximal 18 Monate. Vom Tumorherd ausgehend, ziehen ihre Tumorzellen entlang der Nervenbahnen diffus durch das Gehirn. Dabei bilden sie elektrochemische Verbindungen (Synapsen) mit Nervenzellen aus. Über diese Synapsen greifen sie elektrische Impulse ab, die ihre Teilung fördern und ihre Ausbreitung beschleunigen. Das hat Varun Venkataramani vor elf Jahren im Rahmen seiner medizinischen Doktorarbeit entdeckt. Diese überraschende Entdeckung hat er zusammen mit seinen Heidelberger Mentoren und Mitarbeitenden im Lauf des vergangenen Jahrzehnts validiert, erweitert und vertieft. Dabei entlarvte er den Trick der Tumorzellen, sich bei ihrer Ausbreitung wie unreife Nervenzellen während der Gehirnentwicklung zu verhalten. Varun Venkataramani hat das Forschungsfeld der „Cancer Neuroscience“ mitbegründet und eine neue Perspektive für die Behandlung von Gliomen eröffnet: Den Tumor vom Stromnetz zu nehmen, um sein Wachstum zu stoppen.

Die moderne Gehirntumorforschung begann Anfang der 1970er Jahre mit der Erfindung der Computertomographie (CT), die erstmals eine nicht-invasive und deutliche Darstellung von Hirntumoren ermöglichte. Seit den 1980er Jahren wurde die CT als bevorzugtes bildgebendes Verfahren für die Diagnostik und Verlaufskontrolle von Gehirntumoren von der Magnetresonanztomographie (MRT) abgelöst. Parallel zur Verbesserung der Bildgebung vollzog sich ein fundamentaler Wandel in der Klassifikation von Hirntumoren. Basierte diese ursprünglich ausschließlich auf deren Histologie, also auf dem Erscheinungsbild ihrer feingeweblichen Struktur unter dem Mikroskop, wurde sie im Zuge der Sequenzierung des Humangenoms um molekulare Parameter ergänzt und erweitert, die auch prognostische Qualität besitzen. Gliome mit genetischen Mutationen des Enzyms Isocitrat-Dehydrogenase (IDH) zum Beispiel haben eine deutlich bessere Prognose als solche mit nicht mutierten IDH-Genen. Solche und andere genomische Erkenntnisse führten zur WHO-Klassifikation von 2016, die von der bisher rein morphologischen Klassifikation von Gehirntumoren Abschied nahm .

Eine unglaubliche Beobachtung ernst genommen
Das bedeutete aber nicht, dass morphologische Fragen belanglos geworden wären. Schon gar nicht für Gliome, aus deren Hauptmasse heraus sich viele Zellen in alle möglichen Richtungen im Gehirn verteilen. Diese wandernden Tumorzellen bleiben selbst im MRT meist unsichtbar. Im Elektronenmikroskop aber lassen sie sich visualisieren, wenn man Gewebeschnitte dafür in geeigneter Weise präpariert, was Heinz Horstmann am Institut für funktionale Neuroanatomie des Universitätsklinikums Heidelberg gelungen war. Diese Methode der Visualisierung anzuwenden, hatte Horstmann dem Doktoranden Varun Venkataramani zur Aufgabe gemacht, als eine Entdeckung von Frank Winkler, dem Chef der benachbarten Abteilung für Neurologie, plötzlich den Horizont dieser Aufgabe weitete. Winkler hatte herausgefunden, dass sich den Gliomzellen extrem dünne und lange Fortsätze entspinnen, die sich während des Wachstums des Tumors ähnlich wie Nervenfasern zu einem dichten Netzwerk verbinden, gerade so, als bildeten sie in einem bestehenden Gehirn ein neues . Er bat Horstmann und sein Team, im Elektronenmikroskop festzustellen, wie es im Inneren dieser Tumorzellfortsätze aussieht. Der offene Blick des Doktoranden aber verharrte nicht innen, sondern schweifte nach außen. Und blieb dort geistesgegenwärtig und verblüfft an einem Bildausschnitt hängen: Was er dort auf einem der Tumorzellfortsätze sah, war eindeutig das präsynaptische Ende einer Nervenzelle! Eine Synapse zwischen dem Tumor und dem Nervensystem? Das klang so verrückt, dass weder Winkler noch Horstmann noch dessen Chef Thomas Kuner es anfangs glauben wollten. „Wir alle haben das jahrelang sehr skeptisch betrachtet“, sagt Venkataramani. „Aber es war für mich klar, dass man das verfolgen muss.“ Dass ihm das in seiner naturwissenschaftlichen Doktorarbeit unter der Ägide von Kuner und Winkler tatsächlich ermöglicht wurde, habe er als glückliche Fügung empfunden. Das Top-Journal Nature setzte auf deren Ergebnisse, die Venkataramani im September 2018 zur Publikation einreichte, vier externe Experten an, die viele kritische Nachfragen stellten. Alle wurden zufriedenstellend beantwortet. Fast ein Jahr nach der Einreichung veröffentlichte Nature Venkataramanis Paper.

Glutamat-Signale triggern Gliome
Unter Krebsmedizinern erregte diese Publikation viel Aufsehen, weil sie der althergebrachten Forschungsperspektive, wonach der Tumor im Mittelpunkt steht und alles um ihn herum Beiwerk ist, eine neue Dimension des Widerspruchs entgegengesetzte. Den Blutgefäßen und dem Immungeschehen im Umfeld eines Tumors hatte die Onkologie im Lauf der Jahre zwar zunehmende Bedeutung beigemessen. Dass aber auch Nervenzellen das Tumorwachstum beeinflussen könnten, hatte sie nicht auf dem Schirm. Hatte Venkataramani im Elektronenmikroskop eventuell nur ein Artefakt gesehen? Das konnte er elektrophysiologisch widerlegen. Die Synapsen auf den Tumorzellen funktionierten. An ihrem präsynaptischen Ende liefen Signale aus Nervenzellen ein und lösten dort die Ausschüttung des Botenstoffs Glutamat aus, der postsynaptisch an AMPA-Rezeptoren der Tumorzellen andockte, in die daraufhin Kalziumionen einströmten, was einen elektrischen Strom entstehen ließ. Nun legt diese Abfolge von präsynaptischer Nervenfaser und postsynaptischer Tumorzellfaser die Vermutung nahe, dass es die Nervenzellen sind, die den Kontakt zu den Tumorzellen suchen. Es ist aber aller bisherigen Evidenz nach umgekehrt. Die Tumorzelle ist durch Genexpressionsmuster charakterisiert, die dafür sorgen, dass ihr postsynaptische Fasern entsprießen. Mit diesen verlockt sie die Nervenzelle dazu, ihr mit präsynaptischen Fasern entgegenzuwachsen. Je mehr Input Gliomzellen von Nervenzellen erhalten, je stärker sie also mit Neuronen verkabelt sind, desto aggressiver treiben sie ihr Wachstum und ihre Ausbreitung voran. Aus ihrer Einbettung in neuronale Stromkreise erklärt sich vermutlich auch die hohe Therapieresistenz von Glioblastomen.

Technologisch brillanter Tüftler
Wie aber gelingt es Gliomzellen, so schnell so viele Neuronen anzuzapfen? Diese Frage beantworteten Venkataramani und sein Team mit großem technologischen Geschick. Sie kombinierten eine Reihe avancierter Methoden zu einem Arbeitsablauf, der Bildgebung und molekulare Profilierung übereinanderlegt. Menschliche Gliomzellen, die mit einem grünen Farbstoff markiert waren, wurden in das Gehirn immundefizienter Mäuse implantiert, um ihr Wachstum in vivo zu beobachten. Das geschah mit einem Zwei-Photonen-Mikroskop, dessen Aufnahmen im Zeitraffer zu bewegten Bildern verschmolzen wurden. Mit Hilfe von KI-Algorithmen wurden die Bilder entstört und interpretiert. Zusätzlich wurde ein roter Farbstoff injiziert. Damit konnte man Gliomzellen, die miteinander oder mit anderen Hirnzellen vernetzt waren von denen unterscheiden, die es nicht waren. Nicht-vernetzte Zellen wanderten kreuz und quer durchs Gehirn. Mittels einer Durchflusszytometrie wurden die verschiedenfarbigen Tumorzelltypen anschließend voneinander getrennt und dann einer Einzelzell-RNA-Sequenzierung unterzogen, um ihr molekulares Innenleben zu studieren. Dabei zeigte sich, dass die invasiven grünen Gliomzellen nicht nur innerlich große Ähnlichkeit mit unreifen Nervenzellen haben, sondern auch deren Mechanismen der Ausbreitung imitieren. Ihre Bewegungen erinnerten an die Wanderung unreifer Nervenzellen während der Gehirnentwicklung.

Bremst ein Epilepsie-Medikament den Tumor?
Auf welche Weise der neuronale Input die Wachstumssignale des Tumors triggert, ist noch nicht bekannt. Klar ist aber, dass dieser Input von Glutamat vermittelt wird. Und Medikamente, die den Botenstoff Glutamat hemmen, gibt es bereits. Sie sind zur Behandlung der Epilepsie zugelassen, die durch eine übermäßige Aktivierung glutaminerger Signale gekennzeichnet ist. Die meisten dieser Wirkstoffe sind aber wenig geeignet, den Stromfluss zwischen Nerven- und Tumorzellen zu unterbrechen. Anders verhält es sich mit dem in Europa seit 2012 verfügbaren Perampanel. Das ist ein selektiver AMPA-Rezeptor-Antagonist. Er blockiert also exakt die Stelle, über die Gliomzellen Nervenimpulse empfangen. Venkataramani und seine Kollegen wählten dieses Epilepsiemedikament deshalb für ein „Repurposing“ aus, um es in der Indikation Glioblastom zu entwickeln. Weil den Behörden aus der ursprünglichen Zulassung viele Daten bereits vorliegen, schreitet diese Entwicklung zügig voran und hat in einer multizentrischen Studie schon die Phase II der klinischen Prüfung erreicht. Die präklinischen Ergebnisse waren ermutigend. Allerdings hat Perampanel ein enges therapeutisches Fenster. Es muss also behutsam dosiert werden. Dennoch ist zu hoffen, dass die Substanz den Anfang der Entwicklung besserer Gliom-Therapien markiert.

Stiftungsrat lobt „exzeptionelle translatorische Signifikanz“
Mit seiner eigenen Forschungsgruppe, die er seit 2022 am Universitätsklinikum Heidelberg führt, ist Venkataramani inzwischen schon über diesen Anfang hinaus. Präklinisch hat er mit ihr den Machbarkeitsnachweis für ein gentherapeutisches Verfahren zur Diagnostik und Therapie von Gliomen erbracht. . Das Ziel dieses Verfahrens ist es, exklusiv die mit dem Tumor verbundenen Nervenzellen zu markieren und auszuschalten. Bei diesem sogenannten retrograden Virustracing werden Tumorzellen so vorbereitet, dass sie modifizierte Tollwutviren aufnehmen können, die einen fluoreszierenden Farbstoff in sich tragen. Die Viren breiten sich in den postsynaptischen Fortsätzen der Tumorzellen rückwärts durch deren präsynaptische Fasern in verbundene Nervenzellen aus. Weiter kommen sie nicht. Nur das Netzwerk der mit dem Tumor direkt verbundenen Neuronen leuchtet unter dem Mikroskop auf. Die Zellen dieses Netzwerks kann man gezielt abtöten, wenn man sich folgenden Tricks bedient: Zuerst transportiert man mit Hilfe viraler Genfähren in alle Nervenzellen in der weiteren Umgebung des Tumors die inaktiven Vorstufen eines Gens ein, dessen Aktivierung diese Zellen in den Selbstmord (Apoptose) treibt. Das Aktivierungssignal baut man in die modifizierten Tollwutviren ein. Infolgedessen bringen sich nur die mit dem Tumor verbundenen Neuronen um, was den Tumor gewissermaßen vom Stromnetz nimmt. „Das ist natürlich ein drastischer Ansatz“, sagt Venkataramani, der in der Neurologischen Klinik auch als Arzt arbeitet. „Aber er könnte richtungsweisend sein.“ Hätte doch eine Kombination von gentherapeutischen und pharmakologischen Maßnahmen zusammen mit Standard-Chemotherapien und Bestrahlung das Potential, Gliomen ihren Schrecken zu nehmen. Aus gutem Grund hebt der Stiftungsrat in seiner Begründung der Preisvergabe an den Clinician Scientist aus Heidelberg „die exzeptionelle translatorische Signifikanz seiner Arbeit im Geiste Paul Ehrlichs“ hervor.