Einst schien die Sache klar zu sein: Die B-Zellen unseres Immunsystems sind Feuerwehrleute und keine Brandstifter. Mit den Antikörpern, die sie ausschütten, löschen sie Infektionen, die von Bakterien oder Viren verursacht wurden. Den Körper, zu dem sie gehören, bekämpfen sie nicht. Ihm gegenüber werden sie zur Toleranz erzogen. Alle Zöglinge, die unfähig zu dieser Toleranz sind und sich autoreaktiv gegen Strukturen des eigenen Selbst wenden, werden während der Embryonalentwicklung vernichtet, damit sie später kein Unheil anrichten. So postulierte es die Theorie der klonalen Deletion (ein Klon ist eine Gruppe gleichartiger Zellen). Christopher Goodnow hat diese Theorie entkräftet. Schon als Doktorand hat er bewiesen, dass in den Lymph- und Blutbahnen jede Menge autoreaktiver B-Zellen vorkommen, allerdings in einem Zustand nahezu passiver Trägheit, der klonalen Anergie. Er hat im weiteren Verlauf seiner Forscherkarriere gezeigt, dass und wie aus anergen B-Zellen entweder Feuerwehrleute oder Brandstifter werden können. Diese Zellen bilden nämlich einerseits ein unverzichtbares Reservoir für die Schlagkraft der Immunabwehr. Sie sind aber auch die Hauptquelle von Autoimmunkrankheiten. Zu deren Verständnis und für deren Behandlung hat der Preisträger der Medizin mit seiner Forschung ein breites Fundament gelegt.

Im Grunde genommen geht die Theorie der klonalen Deletion auf die Pionierarbeiten Paul Ehrlichs auf dem Gebiet der Immunologie zurück, für die er 1908 mit einem Medizinnobelpreis ausgezeichnet wurde. Mit seiner Seitenkettentheorie hatte Ehrlich 1897 ein im Detail zwar falsches, im Prinzip aber richtiges Paradigma für die Beschreibung der adaptiven Immunität und der Antikörperproduktion vorgelegt. Demnach ist jede Körperzelle auf ihrer Oberfläche mit Seitenketten bzw. Rezeptoren bestückt, über die sie sowohl Nährstoffe aufnimmt als auch körperfremde Stoffe (Antigene) bindet. Wird eine ihrer Seitenketten wie ein Schloss vom Schlüssel durch ein Antigen blockiert, dann produziert die betroffene Zelle Seitenketten im Überschuss und gibt sie als lösliche Antikörper zur Bekämpfung der entsprechenden Antigene ins Blut ab. Was aber, wenn eine Seitenkette keinen Krankheitserreger, sondern ein körpereigenes Molekül als Antigen bindet und bekämpft? Einen solchen „Horror Autotoxicus“ zu verhindern, sei für das Individuum von höchster Bedeutung, formulierte Ehrlich 1901 zusammen mit Julius Morgenroth in der Berliner Klinischen Wochenschrift. Dafür verfüge der Organismus über bestimmte Vorrichtungen.

Die Fehlinterpretation des „Horror Autotoxicus“
Welche Vorrichtungen er damit meinte, spezifizierte Ehrlich nicht. Seine Bemerkung über den „Horror Autotoxicus“ fiel so knapp aus, dass die Fachwelt sie Jahrzehnte lang interpretierte, als ob Ehrlich die Bildung von Auto-Antikörpern ausgeschlossen hätte. Führende Immunologen leiteten aus seinen Aussagen das Dogma ab, Autoimmunität könne überhaupt nicht vorkommen. Indem sie sich auf Ehrlichs Autorität beriefen, installierten sie einen blinden Fleck, der den diagnostischen Blick trübte. Dadurch übersah die Medizin bis in die 1950er Jahre hinein das Vorkommen von Autoimmunkrankheiten. Noch bei einer Feier zum 100. Geburtstag von Paul Ehrlich verteidigte der aus Frankfurt stammende US-Forscher Ernest Witebsky vehement die „Gültigkeit des Gesetzes“ des „Horror Autotoxicus“ mit den Worten: „Auto-Antikörper werden nicht gebildet“. Zu diesem Zeitpunkt wusste er noch nicht, dass die Experimente, die er zu jener Zeit mit Noel Rose durchführte, zwei Jahre später im Einklang mit den Arbeiten von Deborah Doniach und Ivan Roitt die seit 1912 bekannte Hashimoto-Thyroiditis als eine Autoimmunkrankheit entlarven würden. Heute wissen wir, dass diese Entzündung der Schilddrüse, die deren Unterfunktion hervorruft, die weltweit häufigste Autoimmunkrankheit ist.

Eine neue Grundlage für die Immunologie
Im selben Jahrzehnt stellte der australische Forscher Macfarlane Burnet die Immunologie auf eine neue Grundlage, indem er die Theorie der klonalen Selektion formulierte und damit die widerstreitenden Lager der zellulär und der humoral orientierten Immunologen miteinander versöhnte: Jede Immunzelle trägt auf ihrer Oberfläche nur eine Art von Antikörper bzw. Rezeptor. In dem Moment, in dem sie damit ein passendes Antigen entdeckt, beginnt sie sich rasend schnell zu vermehren, so dass ein Klon unzähliger Lymphozyten entsteht, die Millionen gleichartiger Antikörper gegen das betreffende Antigen produzieren und absondern. Wenn der zufällig generierte Rezeptor einer Immunzelle aber eine körpereigene Struktur für ein Antigen hält und darauf feindlich reagiert, dann werden alle Zellen dieses Klons noch während ihrer Bildung im Knochenmark eliminiert. Burnet stützte seine Theorie auf Forschungsergebnisse von Ray Owen (USA) und Peter Medawar (Großbritannien). Owen hatte zweieiige Rinderzwillinge untersucht, deren Blutkreislauf über die Gebärmutter verbunden gewesen war. Dabei hatte er festgestellt, dass sie als Erwachsene Blutzellen des anderen Zwillings problemlos in sich trugen. Medawar hatte Mäuseembryonen mit Zellen eines anderen Mäusestamms geimpft. Als diese Mäuse herangewachsen waren, zeigten sie keinerlei Abstoßungsreaktion, wenn ihnen Hautstücke dieses Stammes transplantiert wurden. Weil sie dessen Zellen schon kannten, stuften sie diese offenbar als eigene und nicht als fremde Zellen ein. Diese Unterscheidungsfähigkeit ist nicht angeboren. Sie kann nur in einer sehr frühen vorgeburtlichen Phase erworben werden. Burnet und Medawar teilten sich für diese Erkenntnisse zur immunologischen Toleranz 1960 den Medizinnobelpreis. In einem Brief an Owen schrieb Medawar, eigentlich hätte er als Dritter im Bunde auch geehrt werden müssen.

Die Gretchenfrage an die Lymphozyten
Anfang der 1960er Jahre stellte sich heraus, dass die adaptive Immunabwehr von zwei Lymphozytenarten getragen wird, nämlich den T-Zellen, und den B-Zellen . Beide entstammen dem Knochenmark, aber nur die B-Zellen werden dort auch ausgebildet, die T-Zellen gehen im Thymus zur Schule. Die Rezeptoren beider Zellarten funktionieren unterschiedlich. B-Zellrezeptoren erkennen Antigene als Ganzes. T-Zellrezeptoren springen auf winzige Bruchstücke von Antigenen an, die alle Körperzellen auf ihrer Oberfläche präsentieren. Der T-Zellrezeptor wurde 1984 zeitgleich von Mark Davis und Tak Wah Mak identifiziert. Dafür wurden beide 2004 mit dem Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Preis ausgezeichnet. Dass B-Zellrezeptoren aus Immunglobulinen bestehen, war lange bekannt, als es Michael Reth 1989 endlich gelang, das Prinzip der Signalleitung vom Rezeptor in das Zellinnere zu entschlüsseln (Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Preis 2014). Die immunologische Gretchenfrage der 1980er Jahre aber war: Wie reagieren diese Rezeptoren auf den eigenen Körper? Wie halten sie es mit der Toleranz gegenüber Auto-Antigenen? Viele nicht-tolerante, autoreaktive T-Zellen werden im Thymus aussortiert und in der Peripherie kaum gesichtet. Das bewiesen Philippa Marack, John Kappler und Neal Roehm 1987 (Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Preis 1993). Komplizierter war die Situation bei den B-Zellen, auf die sich Christopher Goodnow spezialisiert hatte. Autoreaktive B-Zellen konnten in den Lymph- und Blutbahnen erwachsener Versuchstiere häufig nachgewiesen werden. Es mehrten sich zudem die Indizien, dass in der Zusammenarbeit mit den B-Zellen die T-Zellen die Befehlsgewalt hatten. Manche Koryphäe ihres Fachs vertrat damals deshalb die Meinung, genuin tolerante B-Zellen gebe es nicht, sie könnten in der Peripherie nur auf das Kommando von T-Zellen hin entstehen. „I don't know why you've done these experiments when everyone knows there is no such thing as B cell tolerance“, war der erste Kommentar, den Goodnow hörte, nachdem er die Ergebnisse seiner Doktorarbeit 1989 bei einem Cold Spring Harbor Symposium präsentiert hatte.

Die geniale Idee eines Newcomers
Die Skepsis der arrivierten Immunologen gegenüber dem Newcomer aus Sydney erklärte sich auch aus dessen methodischer Avanciertheit. Goodnow bediente sich zur Erforschung des Schicksals autoreaktiver B-Zellen mit seiner exzellent zusammengestellten Arbeitsgruppe einer Technologie, die eben erst in die Immunologie Einzug hielt, nämlich der Züchtung transgener Mäuse. Seine Versuche basierten auf der genialen Idee, das Aufeinandertreffen von Auto-Antigenen und Auto-Antikörpern in vivo zu beobachten. Er erzeugte einen Mausstamm, der das Gen für das Hühner-Ei-Lysozym HEL in sich trug, und einen zweiten, dessen B-Zellen das Gen für den Antikörper HyHEL10 exprimierten, welches das HEL mit hoher Affinität bindet. Dann kreuzte er beide Stämme und erzeugte damit Mäuse, in deren Blutgefäßen HEL als Auto-Antigen auf die gentechnisch erzeugten autoreaktiven B-Zellen traf. In diesen Mäusen stoppte die Gegenwart von HEL – wie vorauszusehen war – die Ausschüttung des Auto-Antikörpers aus den B-Zellen. Die autoreaktiven B-Zellen selbst aber – und das war die große Überraschung – wurden nicht durch klonale Deletion vernichtet, sondern waren im Kreislauf weiter präsent. Ihre ursprüngliche Aktivität war jedoch 20-fach geringer als vorher. Sie hatten Toleranz erworben, indem sie annähernd stummgeschaltet worden waren. Als Ausweis ihrer funktionellen Anergie zeigte sich auf der Oberfläche dieser B-Zellen eine dramatische Reduktion von Immunglobulin M bei relativ stabilem Immunglobulin D.

Eine visionäre Begründung der Anergie
„Chris, it doesn't make sense. Why fill the repertoire with anergic cells?“, lautete der zweite Kommentar, mit dem der Nachwuchsforscher in Cold Spring Harbor konfrontiert wurde. Experimentell konnte Goodnow diese Frage mit den damals zur Verfügung stehenden Verfahren nur ansatzweise beantworten: In einer Nature-Publikation von 1991 zeigte er, dass Anergie reversibel ist. Sie bedarf der Gegenwart von Auto-Antigenen, um aufrechterhalten zu werden. Anergische B-Zellen konnten nach einem Transfer in Tiere, die das betreffende Auto-Antigen nicht in sich trugen, wieder Auto-Antikörper ausschütten, wenn sie durch bestimmte T-Zellen unterstützt wurden. Hypothetisch leitete Goodnow daraus eine visionäre Antwort ab. Es sei vorstellbar, dass anerge Zellen wieder reaktiviert würden und Antikörper ausschütteten, die Autoimmunkrankheiten auslösen. Gleichzeitig postulierte er, dass stummgeschaltete autoreaktive B-Zellen lernten könnten, statt eigener nun fremde Antigene zu erkennen und auszuschalten..

Zwischen Risikoakzeptanz und Abwehrbereitschaft
In diese Vision bezog Goodnow eine Besonderheit von B-Zellen ein. Ihre Rezeptoren entstehen wie diejenigen der T-Zellen durch zufällige Kombination verschiedener Genabschnitte (vgl. Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Preis 2023). Im Gegensatz zu T-Zellrezeptoren können sich B-Zellrezeptoren im Verlauf einer Immunantwort durch den Prozess der somatischen Hypermutation aber nochmals verändern, und so eine neue Antigenspezifität erwerben. Aus der Zufallskombinatorik bei der Herstellung von Rezeptoren ergab sich eine weitere Begründung der Anergie: Die Produktion einer milliardenfachen Vielfalt bringt auch unzählige Auto-Antikörper hervor, zumal junge Antikörper oft polyspezifisch sind und mehrere Antigene erkennen. Bis zu 70 Prozent aller neu gebildeten B-Zellen tragen zumindest teilweise Rezeptoren, die an körpereigene Strukturen binden, selbst in der Peripherie ist noch die Hälfte aller B-Zellen potentiell autoreaktiv. Würde es all diese Zellen eliminieren, dann schlüge das Immunsystem sich eine riesige Bresche in die eigenen Abwehrreihen. Also löscht es nur äußerst gefährliche autoreaktive B-Zellen und dimmt die Aktivität der anderen herab. Damit balanciert es auf einem schmalen Grat zwischen Gefahrentoleranz und Verteidigungsfähigkeit, von dem aus jederzeit der Absturz in die Autoimmunität oder in eine schwere Infektion droht.

Klonale Erlösung durch Umprogrammierung
25 Jahre vergingen, bevor die technologische Entwicklung so weit war, dass Goodnow seine visionäre Hypothese von 1991 experimentell belegen konnte. Das Immunsystem, so zeigte er in molekularem Detail bei der Analyse von Antikörpern aus gesunden, geimpften Menschen, legt autoreaktive B-Zellen und deren Antikörperproduktion nicht einfach nur still, sondern programmiert sie bei Bedarf zu dringend benötigten Einsatzkräften gegen Krankheitserreger um. Diese Umprogrammierung erfolgt in den Keimzentren von Lymphknoten oder Milz. In ihnen erfahren Auto-Antikörper, die dafür geeignet sind, eine gezielte Mutation weg von der Selbsterkennung hin zu einer Fremderkennung. So werden die potentiellen Brandstifter zu Feuerwehrleuten. Für diesen Prozess prägte Goodnow den Begriff der „klonalen Erlösung“.

Parallelen zwischen Autoimmunkrankheiten und Krebs
In der Zeit zwischen der Formulierung seiner wegweisenden Hypothese und deren Verifikation erforschte die Schaltkreise und Kontrollstellen, welche B-Zellen normalerweise davon abhalten, Auto-Antikörper zu bilden. „Erst wenn man weiß, warum die meisten Menschen keine Autoimmunkrankheiten entwickeln, kann man verstehen, was bei denen falsch läuft, die daran leiden“, sagt Goodnow. Das sind nach aktuellen Schätzungen in manchen Ländern immerhin bis zu zehn Prozent der Bevölkerung. So wurde Goodnow zu einem Mitbegründer des Checkpoint-Konzeptes der Immunkontrolle. Er erklärte den Ausbruch von Autoimmunkrankheiten als die Folge eines Versagens multipler Checkpoints und zog 2007 in einer vielbeachteten Review eine Parallele zwischen Autoimmunkrankheiten und Krebs . Beide könnten erst durch das schrittweise Überwinden mehrerer hintereinandergeschalteter molekularer Kontrollstellen entstehen. Dabei spielten spontane somatische Mutationen eine Hauptrolle. So wie zur ererbten Mutation etwa eines Tumorsuppressorgens eine Reihe weiterer Mutationen hinzukommen müssten, um Krebs entstehen zu lassen, so sei es auch bei Autoimmunkrankheiten – eine Hypothese, die die immunologische Community zunächst ungläubig aufnahm. Denn experimentell war sie noch nicht belegbar. Das ist heute anders. Im Juni 2026 publizierte eine Gruppe des britischen Wellcome Sanger Instituts eine Arbeit, in der sie Gewebe aus den Schilddrüsen von Patienten mit Hashimoto-Thyroiditis und Morbus Basedow untersucht hatte. Sie spürte dabei zahlreiche unabhängige B-Zellklone auf, die in den Genen für bekannte Checkpoints somatische Mutationen aufwiesen – ein starker Anhaltspunkt dafür, dass dadurch schrittweise die Kontrolle über autoreaktive Antikörper verloren geht und eine Autoimmunreaktion der Schilddrüse vorangetrieben wird.

Die heilsame Entfernung autoreaktiver B-Zellen
Ähnlich wie Tumoren sind Autoimmunkrankheiten molekular individuell ganz verschieden ausgeprägt. Die Mutationen in B-Zellen patientenspezifisch zu identifizieren und als personalisierte Therapieziele zu nutzen, liegt zwar in Reichweite, ist aber eine enorme Herausforderung. Naheliegender erscheint derzeit die Anwendung von CAR-T-Zelltherapien. Ähnlich erfolgreich wie gegen manche Krebsarten lassen sie sich offenbar auch gegen Autoimmunkrankheiten einsetzen, wie jüngst eine Serie von Fallstudien einer Gruppe von Klinikern um Georg Schett von der Universität Erlangen-Nürnberg enthüllte. 15 austherapierte Patienten mit schweren Autoimmunkrankheiten (Lupus erythematodes, idiopathische entzündliche Myositis, systemische Sklerose) erhielten eine einmalige Infusion von CD19-CAR-T-Zellen. Diese entfernten binnen einer Woche alle B-Zellen aus dem Blut der Patienten; dies gelingt deshalb, weil das CD19 genannte Oberflächenmolekül spezifisch nur auf B-Zellen ausgeprägt ist.. Innerhalb weniger Monaten sorgte das Knochenmark für dessen komplette Wiederbefüllung mit neuen B-Zellen. Bei allen Patienten führte diese Behandlung zu einer nachhaltigen Verbesserung ihres Zustandes, bei den acht Lupus-Patienten sogar zu einer Remission, die über den gesamten Beobachtungszeitraum von zwei Jahren anhielt. Die Autoren interpretieren dies als ein „Rebooting“ des B‑Zell‑Systems, bei dem alle B-Zellen eliminiert werden, die krankmachenden autoreaktiven beim Neustart aber nicht mehr zurückkommen. Ob die Ergebnisse dieser Fallstudien sich in randomisierten, kontrollierten Studien erhärten lassen, bleibt abzuwarten. Sie bestätigen aber schon heute die klinische Bedeutung von Christopher Goodnows Erkenntnissen zur B-Zell-Toleranz.