Neuronalen Zellmembranen im Alter und bei Alzheimer

Veränderungen der neuronalen Zellmembranen im Alter und bei Morbus Alzheimer

Es werden Veränderungen neuronaler Zellmembranen während des Alterungsprozesses sowie beim Morbus Alzheimer erforscht. Hierzu werden Untersuchungen an tierischen und humanen Gehirngewebe durchgeführt. Schwerpunkte bilden der oxidative Stress, Verschiebungen in der Lipidzusammensetzung, Fluiditätsuntersuchungen und Effekte des neurotoxischen Alzheimer Beta-Amyloid Peptides (Aß). Wir konnten zeigen, daß neuronale Membranen im Morbus Alzheimer charakteristische Veränderungen aufweisen. Weiterhin konnten wir zeigen, daß Aß die Struktur neuronaler Membranen erheblich stört. Auf der Basis dieser grundlegenden Erkenntnisse und der Erweiterung der Forschung auf den Sektor des neuronalen Lipidstoffwechsels soll der Mechanismus der Hirnalterung und der Alzheimer Demenz weiter erforscht werden. Ziel ist es, mögliche therapeutische Angriffspunkte herauszuarbeiten.

• Müller et al. 2001 Biochem Soc Trans.
• Wood et al. 2003 Biochem Biophys Acta

Oxidativer Streß und Zelltod in Lymphozyten

Oxidativer Streß und Zelltod - Untersuchungen zu Veränderungen im Alter und in der Alzheimer Demenz

Die Alzheimer Krankheit ist die am weitesten verbreitete und gleichzeitig schwerwiegendste Form der Demenz. Die Ursachen dieser Erkrankung sind bis heute noch nicht vollständig geklärt. In den letzten Jahren wird vermehrt der Frage nachgegangen, inwiefern oxidativer Streß, ein Anstieg der intrazellulären Konzentration an freien Sauerstoffradikalen, bei dem massivem Untergang von Hirnzellen bei Alzheimer-Patienten eine Rolle spielt. Neuere Befunde konnten zeigen, daß der neuronale Zelluntergang bei AD-Patienten Merkmale des programmierten Zelltodes (Apoptose) aufweist, der durch ein fixes genetisches Programm reguliert wird. Wir gehen unter anderem dieser Frage nach, indem periphere Blutzellen von Alzheimer-Patienten daraufhin von uns untersucht werden. Erste Ergebnisse zeigen, daß Lymphozyten von sporadischen AD-Patienten sensitiver gegenüber apoptotischem Zelltod sind. Daneben konnten wir zeigen, daß Lymphozyten von transgenen Mäusen, die Alzheimer-spezifische Mutationen im Presenilin-1 tragen, erhöhte Spiegel an freien Sauerstoff-Radikalen und gleichzeitig eine erhöhte Vulnerabilität gegenüber Apoptose aufweisen.

• Schüssel et al. 2004 Neurobiol Dis
• Schüssel et al. 2004 J Neural Transm
• Leutner et al. 2001 J Neur Trans.

Calciumhomöostase bei der Alzheimer Demenz

Veränderungen der intrazellulären Calciumhomöostase bei der Alzheimer Demenz - Effekte Alzheimer-spezifischer Gen-Mutationen

Bei der Erforschung von Pathogenesemechanismen der Hirnalterung und der Demenzerkrankungen ist in den letzten Jahren die Untersuchung der intrazellulären Calciumhomöostase [Ca²⁺]_i, in den Vordergrund des Interesses gerückt. Die freie intrazelluläre Calciumkonzentration besitzt eine wichtige regulatorische Funktion bei der Neurotransmitterfreisetzung, der Membranerregbarkeit und der Gentranskription und ist das gemeinsame second-messenger-Signal einer Vielzahl neuronaler Transmitter. Alters-bezogene Veränderungen der [Ca²⁺]_i konnten von unserer Arbeitsgruppe sowohl an neuronalen Zellen als auch an peripheren Lymphozyten bei Tier und Mensch nachgewiesen werden. Lymphozyten von sporadischen AD-Patienten zeigten einen signifikant verzögerten Calcium-Anstieg nach Mitogen-Stimulation verglichen mit alten Kontrollpersonen. Interessanterweise konnten wir kürzlich eine ähnliche Verzögerung des Calcium-Anstiegs in Lymphozyten von Presenilin-1 transgenen Mäusen nachweisen, die Alzheimer-spezifische Mutationen tragen. Die Auswirkungen von APP-Mutationen auf die Calcium-Regulation in PC12-Zellen wird zur Zeit von uns weiter untersucht.

• Eckert et al. 2001 Neurobiol Dis.

Alzheimer-spezifischen Gen-Mutationen

Effekte von Alzheimer-spezifischen Gen-Mutationen auf den neuronalen Zelltod

Ziel eines unserer Projekte ist es zu klären, ob eine veränderte Vulnerabilität gegenüber Zelltod bei der Alzheimer Demenz (AD) vorliegt und inwiefern Alzheimer-spezifische Gen-Mutationen die Induktion von apoptotischem Zelltod beeinflussen können. Genetische Analysen haben gezeigt, daß Mutationen im Amyloid-Precursor-Protein (APP) auf Chromosom 21 mit der familiären Form der Alzheimer Erkrankung (FAD) assoziiert sind. Daneben wurden zwei andere Loci auf Chromosom 14 (Presenilin 1) und Chromosom 1 (Presenilin 2) mit early-onset FAD in Verbindung gebracht. Bei allen bekannten Mutationen wird eine erhöhte Produktion von ß-Amyloid-Peptid, dem neurotoxische Effekte beobachtet. In unserer Arbeitsgruppe wird anhand von PC12-Zellen, die mit humanen APP transfiziert wurden, die Auswirkung der Schwedischen APP-Doppelmutation auf die Sensitivität gegenüber Apoptoseinduktion getestet. Erste Befunde deuten darauf hin, daß die transfizierten PC12-Zellen eine veränderte Vulnerabilität gegenüber oxidativem Stress und ß-Amyloid besitzen.

• Marques et al. 2003 J Biol Chem.
• Eckert et al. 2001 J Neurosc Res.

Wirkungsmechanismus von Piracetam

Wirkungsmechanismus von Piracetam

In enger Anlehnung an Projekte zur Hirnalterung und zur Pathogenese de Alzheimer Demenz werden Mechanismen untersucht, über die verschiedenen antidementive oder potentiell antidementive Substanzen die Hirnleistung verbessern können. Einen Schwerpunkt bilden hier Untersuchungen über mitochondriale Dysfunktionen.

• Fröstl et al. 2003 Biochem Pharmacol.
• Keil et al. 2004 J Biol Chem.
• Eckert et al. 2003 Pharmacopsychiatry
• Knauber, Müller 2003 Pharmacol Res.

Wirkungsmechanismen von Antidepressiva

Wirkungsmechanismen von Antidepressiva, insbesondere Johanniskraut

Johanniskraut wird z.Zt. sehr intensiv als Antidepressivum therapeutisch eingesetzt. Der Wirkungsmechanismus war nicht bekannt. Unsere Untersuchungen zeigen, daß es - ähnlich wie chemische Antidepressiva - über eine Hemmung der neuronalen Aufnahme von Neurotransmittern wirkt. Als dafür wesentlicher Inhaltsstoff konnte das Hyperforin identifiziert werden. Auf molekularer Ebene ist allerdings der Wirkungsmechanismus von Hyperforin grundsätzlich unterschiedlich von dem anderer Antidepressiva, so daß es denkb

• Müller 2005: St. John's Wort and its Active Principles in Depression and Anxiety
• Treiber et al. 2005 Brit J Pharmacol
• Müller 2003 Pharmacol Res

SIGMA-Rezeptoren

SIGMA-Rezeptoren als Angriffspunkte für Anxiolytika

SIGMA-Bindungsstellen stellen eine noch nicht endgültig charakterisierte Gruppe von Rezeptorstrukturen in ZNS dar, über die eine ganze Reihe von neuronalen Funktionen moduliert wird. Auf der Basis der relativ hohen Bindung der anxiolytischen Substanz Opipramol an besonders eine Unterklasse der SIGMA-Rezeptoren wird in unserer Gruppe die Bedeutung von diesen Bindungsstellen als Angriffspunkt neuartiger Anxiolytika untersucht. SIGMA-Rezeptoren könnten sich hier als ein sehr spezifisches Target für neuartige Anxiolytika herausstellen.

• Sonderheft Pharmacopsychiatry 2004 S3

Mitchondriale Dysfunktion bei Alzheimer Demenz

T ypische neuropathologische Befunde bei der Alzheimer-Demenz (AD) sind die Bildung von Beta-Amyloid-Plaques, die Akkumulation von intrazellulären neurofibrillären Bündeln (Tangles) und ein ausgeprägter Verlust der Nervenzellen im Gehirn (siehe Estifanos Ghebremedhin und Thomas Deller »Risikofaktoren der Alzheimer-Krankheit. Was verraten uns die Gene?«, Seite 90). Insbesondere die Anhäufung von Beta-Amyloid-Peptid (Aβ) scheint eine zentrale Rolle in der Pathogenese zu spielen und kausal für den Zelluntergang verantwortlich zu sein. Befunde unserer Arbeitsgruppe deuten darauf hin, das Aβ zu mitochondrialer Dysfunktion in den Nervenzellen führt.

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EU Projekt Mitotarget

Für die pharmakologische Beeinflussung der mitochondrialen Funktion existieren für ALS bereits gute Evidenzen. Da die mitochondriale Dysfunktion auch bei Alzheimer eine kausale Rolle spielt (weitere Informationen hier!), soll das Indikationgebiet des Wirksoffs auf Demenzen, aber auch auf die MS oder die Huntington'sche Krankheit ausgebaut werden.

Die beforschte Leitsubstanz TRO19622 repräsentiert ein Cholesterol-Oxime, das primär die mitochondriale Permeabilitäts-Pore (mPTP) moduliert. Dabei bindet das Cholest-4-en-3-one-oxim direkt an zwei Komponenten der mPTP, den spannungsabhängigen Anionenkanal (VDAC) und an ein Translokator Protein. Die für die Entwicklung der Substanz verantwortliche französische Firma Trophos führt das europaweite Konsortium aus fünf Instituten, die die Grundlagen erforschen und 14 klinische Zentren an. Die Hauptziele des mit rund 6 Millionen Euro geförderten Projektes sind:

 1) Die therapeutische Wirksamkeit und Sicherheit von TRO19622 bei ALS-Patienten zu zeigen und 2) eine besseres Wissen um die Rolle der mitochondrialen Dysfunktion im Rahmen neurodegenerativer Erkrankungen zu erlagen um die Wirkstoffklasse speziell für Alzheimer weiterzuentwickeln.

• Eckert et al. 2001 Neurobiol Dis.

modulating mitochondrial dysfunction

nur in Englisch verfügbar:

Trophos and the MitoTarget Consortium demonstrate potential of modulating mitochondrial dysfunction in the treatment of neurodegenerative diseases

Marseille, France, November 18, 2010 -Trophos SA, a clinical stage pharmaceutical company developing innovative therapeutics from discovery to clinical validation for indications with underserved needs in neurology and cardiology, announces today that Trophos and partners in the European Union funded MitoTarget consortium presented four posters at the Society for Neuroscience (SfN) Meeting, 13th – 17th November, in San Diego, USA. The data presented demonstrate the potential for treating a range of neurodegenerative diseases including Alzheimer’s Disease and Huntington’s Disease by targeting mitochondrial dysfunction and also focused on mechanisms involved in neuronal metabolism and death.
“We are very pleased to present with our partners this important work, conducted in collaboration with a distinguished international scientific consortium,” said Rebecca Pruss, CSO at Trophos. “Mitochondrial dysfunction is increasingly recognized as a key target in developing effective treatments for neurodegenerative diseases. These first data coming from the various MitoTarget research program are very encouraging and will be complemented by a range of ongoing and planned studies during the remainder of the MitoTarget project. At the same time a key part of the MitoTarget project, the pivotal clinical study of Trophos’ mitochondrial pore modulator, olesoxime, in over 500 patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis, is proceeding on track, with results expected in the fourth quarter of next year.”
The four presentations at the SfN were:
Changed mitochondrial membrane properties in neurodegenerative diseases -A pharmacological target for Olesoxime, Eckmann et al. (Frankfurt) This focused on changes in mitochondrial membrane fluidity in aging and in models of neurodegeneration (Alzheimer’s disease and Huntington’s disease), which can influence mitochondrial fusion, fission and function, and that olesoxime reverses modifications in membrane fluidity and morphology in cells with Huntington’s Disease mutations or induced mitochondrial dysfunction
Mitochondrial morphology -A sensitive marker for mitochondria targeting drugs, Eckert et al. (Frankfurt) This describes how mitochondrial morphology perturbances can be a sensitive measure of stress-induced mitochondrial dysfunction and proposes that protection of the mitochondrial morphology represents an important strategy to investigate new drugs for the treatment of Alzheimer’s Disease

Calreticulin: A link between ER stress and death in SOD1-associated ALS motoneurons, Bernard et al. This describes fundamental research on possible mechanisms underlying motor neuron cell death in amyotrophic lateral sclerosis (ALS)

Primary cortical and striatal neurons use substrates other than glucose for energy production, Gouarné et al. This focuses on the ability of neurons to use glialsupplied substrates other than glucose to support oxidative phosphorylation, which is important when evaluating metabolic processes in neurodegeneration.

MitoTarget is a three year collaborative project started in February 2009 for which the European Commission has awarded ....

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Laborjournal 10/2010

Quelle: www.laborjournal.de

• Eckert GP, Leuner K, Müller WE
  Mitochondriale Dysfunktion bei Alzheimer Demenz
  Forschung Frankfurt, 2007, 2: 86-89 [Artikel als pdf-Datei anzeigen]
  
  
• Müller WE, Eckert A, Kurz C, Eckert GP, Leuner K.
  Mitochondrial Dysfunction: Common Final Pathway in Brain Aging and Alzheimer's Disease-Therapeutic Aspects.
  Mol Neurobiol. 2010, 41(2-3):341-50. [Pubmed Abstract]

Arzneimittel aus Reis-Abfällen

Deutsch-ägyptische Kooperation erforscht pharmakologische Wirkung von Reiskleie bei Demenz, Diabetes, Bluthochdruck und erhöhten Cholesterinwerten18. August 2009 FRANKFURT. Während der Produktion von weißem Reis, der weltweit wichtigsten Grundnahrung, wird die nährstoffreiche Reiskleie abgeschält. Das Gesundheits-fördernde Potential dieses an Vitaminen und Mineralstoffen reichen Abfallprodukts ist bisher kaum erforscht. Dank eines Projektvorschlags des Pharmakologen Prof. Walter E. Müller von der Frankfurter Goethe-Universität untersucht nun eine deutsch-ägyptische Forscherkooperation, welche pflanzlichen Arzneimittel sich aus der Reiskleie gewinnen lassen. Die Forscher erwarten, durch die Veredelung des Abfallproduktes neue Wirkstoffe gegen Demenz, Diabetes, Bluthochdruck und erhöhte Cholesterinwerte zu finden. Von diesen Zivilisa.tionskrankheiten sind inzwischen auch in Ägypten immer mehr Menschen betroffen. In der inzwischen etablierten Kooperation untersuchen die Pharmazeuten der Goethe-Universität, inwieweit Reiskleie und ihre Inhaltsstoffe das Gehirn schützen, die Universitäten Kairo und Münster erforschen mögliche Effekte auf den Zucker- und Cholesterinstoffwechsel. Beteiligt ist auch die GUC, die zusammen mit dem Freiburger Unternehmen VivaCell die Sicherheit der Reiskleieprodukte testet. Das Rohprodukt und das Verfahren zur Stabilisierung der Reiskleie liefert das mittelständige Unternehmen International Trade & Marketing aus Kairo ... lesen Sie hier mehr! Schaffer S, Müller WE, Eckert GP. Tocotrienols: Constitutional effects in aging and disease J Nutr; 2005, 135:151-154 [Pubmed Abstract]