Teilprojekt 12
Translationale Studie mit intratumoralem metabolischem Monitoring bei Patienten mit neu diagnostizierten malignen Gliomen mit und ohne Epilepsie, während temporärer Kalorienrestriktion/Fasten
Symptomatische epileptische Anfälle sind eine Komplikation bei über 50% der Gliompatienten und regelmäßig therapierefraktär. Mechanistisch sind dabei sowohl das Tumor-bedingte strukturelle Defizit als auch lokale metabolische Veränderungen im Mikromilieu, wie eine gesteigerte extrazelluläre Glutamatkonzentration oder Hypoglykämie, als Ursache anzusehen. Tumorzellen sichern ihr Überleben und Wachstum unter den Bedingungen des Tumormikromilieus unter anderem durch Anpassung ihres Glukosemetabolismus mit einer gesteigerten Expression von Glukosetransportern und erhöhten anaeroben Glykolyserate mit Ausscheidung von Laktat (Warburg Effekt) (Warburg et al, 1924). Die dadurch bedingte dramatische Erniedrigung der extrazellulären Glukose führt zu einer dem GLUT-1-Defizienz Syndrom ähnlichen lokalen Situation. Der Glukosemangel kann zudem zu epileptogenen Entladungen in neuronalen Netzwerken führen. Bemerkenswerterweise lässt sich das GLUT-1-Defizienz Syndrom effektiv mit Fasten oder einer ketogenen Diät behandeln (Wang et al, 1993). Über eine ketogene Diät kommt es zu einem gesteigerten Konzentration von Ketonkörpern, die von Neuronen bereitwillig über den Citratzyklus und die mitochondriale Atmung zur Energiegewinnung verstoffwechselt werden können. Wir konnten bereits zeigen, dass Glykolyse-abhängigen humanen Glioblastomzellen die entsprechenden Enzyme fehlen und Ketonkörper somit eine selektive Nahrungsquelle für neuronale Zellen darstellen (Maurer et al, 2011). Basierend hierauf haben wir eine erste prospektive klinische Studie für Patienten mit Glioblastomrezidiv durchgeführt. Die Ergebnisse waren vielversprechend, insbesondere bei der Kombination einer ketogenen Diät mit einer antiangiogenen Therapie mit Bevacizumab (Rieger et al, 2014). Zudem konnte inzwischen gezeigt werden, dass zyklisches Fasten als metabolische Intervention synergistisch mit einer Strahlen- und Chemotherapie bei Gliommodellen wirkt (Lee et al, 2012).
Eine erste prospektive klinische Studie, die Rezidivstrahlentherapie beim malignen Gliom mit und ohne parallelem-zyklischem Fasten vergleicht (NCT01754350) wird gerade an unserem Zentrum durchgeführt. Ein Endpunkt der Studie wird untersuchen, ob eine durch Fasten verbesserte neuronale Zellfunktion zu einer besseren Kontrolle von symptomatischer Epilepsie beiträgt (Gasior et al, 2006). Wie genau eine ketogene Diät oder zyklisches Fasten das Tumor-vermittelte Mikromilieu im Gehirn beeinflusst, ist bislang jedoch gänzlich unbekannt.
Projektleiter: Dr. med. Dipl. Biochem. Michael W. Ronellenfitsch, Funktionsoberarzt und Laborleiter des Dr. Senckenbergischen Instituts für Neuroonkologie, Dr. Senckenbergisches Institut für Neuroonkologie, Zentrum für Neurologie und Neurochirurgie, Klinikum der J. W. Goethe-Universität, Schleusenweg 2-16, 60528 Frankfurt/Main
Weitere Projektbeteiligte: Prof. Dr. Joachim P. Steinbach; Hertie Professor für Neuroonkologie und Leiter, Dr. Senckenbergisches Institut für Neuroonkologie, Sprecher, Schwerpunkt Neuroonkologie und wissenschaftlicher Direktor, Universitäres Zentrum für Tumorerkrankungen (UCT) Frankfurt. Dr. Iris Divé, Dr. Senckenbergisches Institut für Neuroonkologie, Zentrum für Neurologie und Neurochirurgie
Foto: Leon van Alphen